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【JCO】心脏缓解四分级可更好的评估AL淀粉样变治疗结果

2022年10月21日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

系统性轻链淀粉样变容易累及患者心脏，影响生存。这项研究旨在证实四分级心脏缓解标准的作用是否优于二分级缓解标准，结果表明四分级心脏缓解标准可更好地评估治疗结果并判断预后，强调了持续认真监测心脏缓解的重要性，并强调了早期诊断对实现深度持久心脏缓解的重要性。

研究背景

系统性轻链（AL）淀粉样变是一种罕见疾病，克隆性浆细胞产生的单克隆轻链在组织形成淀粉样沉积，导致器官功能障碍和死亡，心脏受累最常见（75%-80%）。无法早期诊断是影响生存的一大障碍，至少1/4患者确诊后6个月内死亡。

AL淀粉样变的缓解指标主要是血液学缓解，随着有效治疗的不断出现，实现深度血液学缓解成为现实目标，并制定了根据循环轻链和免疫固定电泳减少程度的四分级血液学缓解标准，这些定量标准可有效预测生存。最近研究表明，多参数流式细胞术检测克隆性浆细胞消失可预测更长的PFS和更高的器官缓解率。

器官缓解评估发展落后于血液学缓解评估。最初心脏缓解评估主要基于超声心动和心脏功能状态的改善，这些标准受观察者间的变异影响，也无预后作用。随后有研究显示N端脑钠肽（NT-proBNP）较基线降低与患者生存更优相关，因此制定了二分级心脏缓解标准（NT-proBNP较基线减少>30%），但另有研究未得出同样结论。最近报告，基于BNP的二分级心脏缓解标准具有预后作用，目前利钠肽是心脏缓解的重要评估工具。梅奥诊所提出，使用NT-proBNP进行四分级心脏缓解评估，可增强对生存预后的判断能力，该标准已在一项单中心研究中得到证实。

研究方法

这是一项回顾性多中心研究，AL淀粉样变患者至少取得血液学部分缓解（PR），并可评估心脏缓解。根据利钠肽缓解深度验证四分级心脏缓解标准：心脏完全缓解（CarCR）、心脏极好部分缓解（CarVGPR）、心脏PR（CarPR）和心脏无缓解（CarNR）。缓解分为最佳缓解和固定时间点的缓解（治疗开始后6、12和24个月）。主要终点是OS。

研究结果

共纳入651例患者。最佳CarCR、CarVGPR、CarPR和CarNR分别为16%、26.4%、22.9%和34.7%。心脏II期患者较IIIA和IIIB期患者更易实现CarCR（22%、13.5%和3.2%；P<0.001）。深度心脏缓解与较长生存相关（CarCR、CarVGPR、CarPR和CarNR的5年OS分别为93%、79%、65%和33%；P<0.001）（图2）。固定时间点分析和时变协变量Cox回归分析以减少生存偏倚，确认了深度心脏缓解的独立生存优势（图1）。治疗开始后12个月起，四分级缓解较二分级缓解的预测作用更优。

图1 固定时间点心脏缓解评估

图2 根据心脏缓解程度进行OS分层

研究结论

基于大量患者和长期随访，这项研究对AL淀粉样变患者的心脏缓解进行了全面回顾。结果证实，AL淀粉样变心脏缓解深度分级具有预后作用。重要的是，心脏缓解深度预测生存不依赖基线特征和血液学缓解。这个新的缓解标准可以更精确的对治疗后心脏功能障碍改善进行分级，较当前所用的二分级心脏缓解标准前进了一步，并突出了AL淀粉样变治疗后获得深度血液学缓解和深度心脏缓解同样重要。随着新工具融入临床研究和日常实践，力求更深度心脏缓解的方法可能随之出现，为提高该病生存创造了新方向，并可能用于药物研究以证明新药治疗的获益。

这项研究强调了AL淀粉样变早期诊断的重要性，不仅能提高患者对强化治疗的耐受性，最大限度提高深度血液学缓解的可能性，还能提高深度持久的心脏缓解可能性。器官缓解是渐进的且取决于几个因素，包括患者生存、基线器官损伤、血液学缓解深度和血液学进展。轻度心脏疾病患者更有可能CarCR，随着心力衰竭严重程度增加，深度缓解率降低。此外器官缓解具有时间依赖性，患者必须生存才能获得深度缓解，因此早期心脏疾病患者缓解的可能性更大。如前所述，心脏进展与基线心脏功能障碍直接相关，与心脏缓解深度负相关。

心脏缓解采用固定时间点和最佳缓解程度进行评估。尽管最佳心脏缓解并不适合临床应用（因为只能是回顾性），但可作为预后的证据。固定时间点评估能证实器官逐渐改善，随时间推移四分级缓解标准优于二分级缓解标准的优势越发显著。根据固定时间点分析，我们建议治疗开始后6和12个月至少达到CarPR，24个月至少达到CarVGPR。这些建议对当前治疗的影响尚不清楚，但根据这些固定时间点结果改变抗浆细胞治疗成为可能，特别是排除了器官功能障碍其他原因且有明显残留克隆性疾病时。几项研究表明，患者达深度血液学缓解时，如果多参数流式细胞术仍能检测到可产生淀粉样蛋白的克隆性骨髓浆细胞，则血液学进展风险较高，器官缓解率较低。此外缓解标准还可改进临床研究中针对淀粉样蛋白或其前体治疗的疗效分析。考虑到心脏缓解的渐进性，而且缓解深度对生存影响仅在治疗后12个月时才比较明显，因此建议心脏缓解分级从此时间点开始使用。

近20年来，利钠肽已用于测量AL淀粉样变心脏功能障碍水平、心脏分期和治疗缓解状况，其优势在于广泛的可用性、低成本和再现性，但利钠肽也有其局限性，包括对肾功能的依赖性。因此已开始探索其他心脏缓解的评估方法，包括超声心动图应变测量、心脏磁共振测量细胞外体积和功能评估，但尚无证据表明这些方法优于利钠肽。高敏感肌钙蛋白T是另一种心脏标记物，可单独或与其他心脏缓解模型相结合进行心脏缓解评估。由于心脏内外原因，利钠肽会有波动，但肌钙蛋白相对更稳定。

参考文献

Muchtar E, Dispenzieri A, Wisniowski B, et al. Graded Cardiac Response Criteria for Patients With Systemic Light Chain Amyloidosis. J Clin Oncol. 2022;JCO2200643. doi:10.1200/JCO.22.00643

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna