布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKis），基于其良好的有效性和耐受性，已大大改变了慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗格局。当然，对于BTKi人们也越来越关注心血管(CV)不良事件的风险，包括房颤(AF)、高血压（HTN）和心力衰竭。新一代的BTKis似乎具有较低的CV风险，但相关数据有限。
为了解BTKi带来的心血管风险以及相关风险如何与个体患者相互作用，一个由12位来自多个不同国家，且具有CLL肿瘤学心血管毒性专业知识的血液学家、肿瘤学家和心脏肿瘤学家组成的医生小组，检索最新文献报道并制定了基于证据的共识建议，希望就患者治疗的最佳选择和减轻心血管毒性的有效方案给予切实可行的建议。该共识建议近期已发表于Blood Advances杂志上，【血液肿瘤资讯】现将主要内容整理如下，以飨读者。
BTKis
对于“fit”或“unfit”的初治（TN）CLL患者，指南建议使用BTKi（包括伊布替尼或阿卡替尼）治疗。尽管与伊布替尼单药相比，在伊布替尼基础上联合使用利妥昔单抗未显示生存优势，但仍推荐BTKi联合抗CD20单抗治疗。
此外，ELEVATE-TN研究显示阿卡替尼联合奥妥珠单抗治疗与阿卡替尼单药治疗之间没有统计学差异。对于复发性或难治性（RR）CLL患者，也建议使用BTKi单药治疗。
由于几项在CLL或华氏巨球蛋白血症(WM)患者中进行的关于伊布替尼的Ⅲ期研究均显示，接受伊布替尼治疗的患者，AF的发生率很高，因此指南建议使用伊布替尼的替代方案，包括二代BTKi，如阿卡替尼或泽布替尼，从而降低AE的风险。
表1. BTKis Ⅲ期临床试验中的心血管相关不良事件
伊布替尼
作为首个获批用于CLL治疗的BTKi，伊布替尼为这类药物的心血管相关不良事件提供了最丰富的长期数据来源。
首次在RR CLL患者中探索了伊布替尼对比奥法木单抗的疗效和安全性。在中位随访9.4个月时，在伊布替尼组5%的患者中观察到AF，包括3%的患者发生≥3级AF，而奥法木单抗组只有1例患者发生1或2级AF（表1）。RESONATE试验中接受伊布替尼治疗的患者的长期随访结果显示，在中位治疗41个月后，与伊布替尼相关的最常见AE与既往研究一致，并随时间推移而减少，但HTN和瘀伤除外。
在RESONATE-2研究中，年龄≥65的TN CLL/SLL患者随机接受伊布替尼单药治疗或苯丁酸氮芥治疗。伊布替尼组患者的中位治疗时间为17.4个月，8例（6%）的患者发生任何级别AF，包括2例（1%）出现3级AF（表1）。苯丁酸氮芥组有1例AF，无≥3级HTN。这8例患者中有2例因AF而停药，而其余患者在未调整剂量的情况下继续接受伊布替尼治疗。在伊布替尼组中，19例(14%)患者出现HTN，其中6例(4%)患者发生3级事件，但这所有6例患者均通过抗高血压药物成功治疗，未降低伊布替尼剂量。 5年随访显示22例(16%)患者报告了任何级别的AF，包括7例(5%)为3级AF；35例(26%)患者发生HTN，包括12例(9%)患者的3级HTN，无4级或5级事件（表1）。大多数3级AF事件发生在治疗的前3年，在第4年和第5年下降，这与既往研究显示BTKi治疗后该AE随时间下降的情况一致。相比之下，3级HTN的发生率在整个5年的研究期间保持相当一致。
伊布替尼联合用药
E1912试验(NCT02048813)在≤70岁TN CLL患者中进行了伊布替尼联合利妥昔单抗与氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗(FCR)方案的比较。接受伊布替尼联合利妥昔单抗治疗的23例(6%)患者报告3级心脏毒性。在接受CIT联合FCR的患者中，3例患者发生≥3级心脏事件，包括2例AF。在伊布替尼-利妥昔单抗组的66例(19%)患者和接受FCR的13例(8%)患者中观察到≥3级HTN（表1）。
HELIOS试验在既往接受过治疗的CLL/SLL患者中探讨了伊布替尼+苯达莫司汀+利妥昔单抗(IBR)方案与BR方案的比较。BR组有7（2%）例患者发生AF，而IBR组有21（7%）例患者。在研究开始时，IBR组共有58例(87%)持续存在心脏合并症（包括HTN、AF或心律异常）的患者在研究期间未发生AF或房扑。在接受IBR方案治疗的3例(1%)患者和接受BR治疗的0例患者中观察到≥3级室颤、房扑或心动过速，伊布替尼组室性心律失常、心源性死亡和猝死的患者人数（2.4%）高于对照组（无）（P=0.025）。
Alliance A041202试验还探讨了伊布替尼治疗（联合和不联合利妥昔单抗）与BR方案的比较，但入组的是≥65岁的TN CLL患者。 31例(17%)患者报告AF，包括伊布替尼单药治疗组17例(9%)报告≥3级事件。相比之下，伊布替尼联合利妥昔单抗组有25例(14%)患者，BR组有5例(3%)患者报告了≥3级AF（表1）。值得注意的是，本试验报告的≥3级HTN发生率相当高，包括伊布替尼单药组53例(29%)、伊布替尼联合利妥昔单抗组61例(34%)和BR组25例(14%)。
iLLUMINATE试验在65岁或65岁伴合并症且未经治疗的CLL或SLL患者中比较了伊布替尼+奥妥珠单抗与苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗(Clb-O)，8例(7%)接受伊布替尼+奥妥珠单抗治疗的患者报告了任何级别的AF，包括6例(5%)≥3级事件。此外，15例(13%)患者发生任何级别的HTN，4例(4%)患者发生≥3级HTN。接受Clb-O治疗的患者≥3级HTN的病例数相似，但该组无AF病例。
阿可替尼
阿可替尼是第二代不可逆的BTKi，脱靶效应比第一代BTKi少。ASCEND研究中将RR CLL患者随机分配至阿可替尼单药治疗组或研究者选择的idelalisib+利妥昔单抗组或BR组。在阿看替尼组中，8例(5%)患者发生AF事件（表1）。对照组有5例(3%)AF病例，包括2例(1%)≥3级AF。此外，研究者还报告了阿可替尼组中5例(3%)患者发生HTN，包括3例(2%)≥3级HTN，而idelalisib+利妥昔单抗组中5例(4%)患者发生HTN，其中1例(1%)为≥3级，BR组无。
ELEVATE-TN研究在TN CLL患者（不包括患有显著CV疾病的患者）中评估了阿可替尼联合或不联合奥妥珠单抗与Clb-O 的疗效和安全性。作者报告了13例(4%)接受阿可替尼单药治疗或联合奥妥珠单抗治疗的患者发生的任何级别AF事件，包括1例≥3级事件，而Clb-O组报告了1例AF（表1）。两个阿可替尼治疗组中均有21例(6%)患者报告HTN，包括9例(3%)≥3级HTN，而Clb-O组中有5例(3%)患者报告≥3级HTN。本研究中未报告室性心律失常。
随着ELEVATE-RR研究结果的发表，临床研究获得了伊布替尼单药治疗头对头比较阿可替尼单药治疗CLL患者的数据。中位随访40.9个月后，伊布替尼组(30%)所有心脏事件的发生率均高于阿可替尼组(24%)。同样，伊布替尼组任何级别AF的发生率（16%）均显著高于阿可替尼组（9%；P=0.02）。此外，分析显示，接受阿可替尼治疗的患者至AF的中位时间（29个月）长于伊布替尼（16个月），研究期间，阿可替尼组无AF既往史的患者发生AF事件的比例（6%）低于伊布替尼组（15%）。大多数发生AF的患者有相关风险因素，包括≥75岁或有AF和/或HTN病史。阿可替尼组任何级别AF或房扑的暴露量调整频率比伊布替尼低两倍（HR，0.52；95%CI，0.32-0.86）。接受伊布替尼治疗的患者因心脏AE而中止治疗的发生率是接受阿可替尼治疗的患者的5倍以上。伊布替尼组报告的其他显著心脏相关AE包括1例4级室颤和1例心源性猝死，而阿可替尼组未报告。伊布替尼组患者(23%)比阿可替尼组(9%)更常观察到任何级别HTN，≥3级HTN也是如此（表1）。
泽布替尼
泽布替尼是另一种不可逆的BTKi，与第一代BTKi相比，其选择性更高，脱靶效应更少，并已在美国获批用于WM，以及正在开展用于CLL的Ⅲ期试验。开放标签ASPEN研究在199例RR WM患者中对比评估了伊布替尼和泽布替尼，中位治疗持续时间已超过18.5个月。ASPEN研究中接受伊布替尼治疗的患者发生的任何级别AF事件(15%)显著多于接受泽布替尼治疗的患者(2%；P=0.0004），伊布替尼组3级AF事件(4%) 也比泽布替尼组更常见(0%；P=0.02）。
正在进行的Ⅲ期ALPINE研究是一项比较泽布替尼和伊布替尼单药治疗RR CLL/SLL的头对头试验。尽管研究数据尚不成熟，尚未以同行评议形式发表，但在2021欧洲血液学协会（EHA）年会议上公布的研究结果显示，在中位治疗时间15个月后，泽布替尼组（2.5%）的AF发生率显著低于伊布替尼组（10%；P=0.0014），而最终疗效分析的初步结果显示，13%接受泽布替尼治疗的患者和10%接受伊布替尼治疗的患者报告了HTN（未报告P值）。
更广泛地说，泽布替尼组(13%)任何级别心脏器官疾病的发生率低于伊布替尼组(25%)，≥3级心脏器官疾病的发生率也较低，见于2.5%接受泽布替尼治疗的患者和6.8%伊布替尼组患者。
伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼和其他药物之间的Ⅲ期头对头比较正在进行中，刚刚开始产生结果。ELEVATE-RR试验和ASPEN试验均发现，与接受伊布替尼的患者相比，接受阿可替尼或泽布替尼的患者AF发生率更低，而ALPINE试验仍在继续。然而，为了更好地理解第二代BTKis所带来的CV风险以及更罕见的事件（包括CHF、室性心律失常和卒中），需要至少5~6年的长期和/或真实世界数据。
BCL-2 拮抗剂
维奈克拉是是一种新型口服靶向BCL-2的小分子药物，于2019年获批，为治疗CLL带来了另一种有效的治疗选择。与BTKis不同，维奈克拉具有时效性的优点，对突变和未突变的IGHV CLL均有效，尽管BCL2拮抗剂与其自身风险相关，包括肿瘤溶解综合征和肝脏AE。 维奈克拉和奥妥珠单抗治疗TN CLL的CLL14试验中，在治疗停止后2年内未发现任何与BCL-2拮抗作用相关的CV风险。同样，MURANO试验(NCT02005471)在治疗2年或随访4年后未发现维奈克拉+利妥昔单抗治疗RR CLL的任何CV毒性信号。
化学免疫治疗
在治疗方案（包括FCR、BR和Clb-O）中引入肿瘤免疫治疗（CIT）后，CLL患者的治疗结局得到改善。然而，在BTKis和BCL-2拮抗剂时代，这些药物的作用正在被重新定义。虽然许多AE与CIT相关，但临床试验显示，几乎没有证据表明FCR或BR方案在作为CLL的一线治疗时具有CV效应。
BTKi治疗的实践建议
治疗前诊断
所有患者的治疗前检查应包括全面的患者病史和有针对性的CV检查，包括心电图(ECG)和血压测量，以确定存在的主要风险因素，包括AF和HTN（表2）。除这些基本指标外，对于具有高CV风险或确诊CV疾病的患者，可考虑进行超声心动图检查。在决定CLL的治疗方案时需要考虑的其他项目包括合并用药；心脏瓣膜病史，尤其是二尖瓣疾病或其他显著增加AF风险的疾病；室性心律失常、临床心力衰竭史，或左心室功能障碍/射血分数降低。即使是具有这些风险因素的患者，也可能安全地接受BTKi治疗，并从治疗中获益。但临床医生应考虑对已确诊CVD的患者进行更密集的心脏筛查和监测，因为他们的风险会增加。
表2.治疗前建议
治疗选择
基于现有证据，以及无基线风险因素患者中事件发生率相对较低，在治疗开始时无CV风险因素的年轻患者（<70岁）可以接受伊布替尼或二代BTKi治疗。对于存在风险因素的患者，应考虑到二代BTKi相关的AE（尤其是房颤）总体发生率较低，对于确诊心血管疾病（如控制良好的房颤、高血压、心力衰竭或心脏瓣膜病）的患者，通常首选阿可替尼或泽布替尼。
有AF病史的患者
在大多数情况下，有AF病史且无其他风险因素的患者应接受和无AF史患者一样的的BTKi典型标准治疗方案（表3）。值得注意的是，根据早期AF事件的具体情况、现有合并症或其他风险因素，既往AF可能存在一系列风险，如果临床医生担心患者的CV风险，应考虑其他选择，包括第二代BTKi或Bcl-2拮抗剂。
表3.对CV风险患者的建议
在持续性AF患者中，BTKi治疗仍然是可行的。在进行基线CV风险因素评估并通过初级治疗或与MDT团队协商控制持续性AF后，继续进行典型的标准治疗（包括BTKi）是合理的。对于该人群，二代BTKi优于伊布替尼，因为其AF风险较低，并且有临床前证据表明其对血小板功能的影响小于伊布替尼。
如果发生任何CV毒性，应快速诊断，MDT团队可共同决定如何最好地改变治疗以降低风险。在难以耐受CVD的患者中，暂停BTKi治疗可能是合理的或必要的，至少暂时是这样的。如果治疗选择有限且CVD得到控制，可考虑再激发。但是，如果患者患有难以管理的AF、近期急性冠状动脉综合征或难以控制的心力衰竭，应考虑BTKi治疗的替代方案，包括维奈克拉。
HTN
有HTN病史的患者可成功接受BTKi治疗，但应考虑患者的全部心血管风险，以确定适当的治疗方案（表3）。当在该患者人群中使用BTKi治疗时，推荐的标准治疗调整包括密切的血压初始临床监测，至少每两周检查一次。
临床医生应在开始BTKi治疗时维持HTN患者的早期治疗阈值，尤其是存在其他相关CV风险因素的患者。如果需要对HTN进行药物治疗，则根据现行HTN治疗指南开始治疗。如果发生3级或4级毒性则中断BTKi治疗，并将伊布替尼的剂量降低140 mg/天或阿卡替尼的剂量降低100 mg/天。
充血性心力衰竭（CHF）
一般而言，活动性CHF患者应避免使用BTKi，但这是相对禁忌症，而不是绝对禁忌症。如果临床医生担心，BCL-2拮抗剂可能是更好的选择，因为CV事件的风险较低，尽管患者需要能够耐受高容量水化以预防维奈克拉可能的肿瘤溶解综合征以及其医疗管理。如果进行BTKi治疗，应使用第二代BTKi以将AF风险降至最低（表3）。控制良好的CHF患者（欧洲血液学协会评分为1或2），如果提前计划良好，并且在开始血液学治疗前优化CV治疗，则可以接受BTKi治疗。但是，但此类患者强烈建议进行MDT，或至少额外咨询心脏病专家或心脏肿瘤学家。
在开始治疗前，CHF患者应接受超声心动图、ECG和Holter监测，以识别基线时的心律失常。在3个月时重复ECG，并继续进行心脏病学审查。治疗期间，使用BTKi的充血性心力衰竭患者应限制每日钠摄入量小于2 g，每日监测体重，每周两次和每次随访时检查血压。还要定期评估患者的肾功能和心脏收缩功能（超声或心脏MRI），并咨询心脏病专家或心脏肿瘤学家，根据现行指南优化心力衰竭治疗。最后，应根据指南并咨询心脏病专家或心脏肿瘤学家，以优化充血性心力衰竭和动脉高血压的治疗。
室性心律失常
有室性心律失常和心脏骤停病史的患者应避免使用BTKis，尤其是伊布替尼。已证明伊布替尼可增加室性心律失常和心源性猝死的发生率。
尽管尚未获得第二代BTKi是否也与这些事件相关的数据，但在这些患者中，Bcl-2拮抗剂优于任何BTKi。
治疗期间管理CV毒性
对于开始BTKi治疗后出现AF的患者，MDT通常有助于平衡正在进行的治疗获益与AF管理以及患者的出血和卒中风险（表4）。风险因素较低的患者通常适合继续BTKi治疗，包括 CHA2DS2-VASc评分为0或1的患者，或其他风险评估评分相当的患者。已在具有多种CV风险因素的患者中研究了几种治疗策略。临床试验通常排除华法林，接受BTKi的患者也不太首选华法林，但目前的数据并不明确支持某单一方案，部分研究支持停用BTKi并开始抗凝治疗，而其他数据则建议暂时停药，一旦控制房颤就重新开始治疗。尽管伊布替尼即使暂停给药和降低剂量后，仍发生复发事件的患者可谨慎试验性给予阿卡替尼，因为有数据表明其耐受性可能更好，复发事件发生率更低。
表4.BTKi治疗期间的CV毒性管理
在接受伊布替尼治疗的患者中进行的AF发生率前瞻性研究显示，大多数发生伊布替尼相关AF的患者也使用了多种抗凝剂，并且未发生大出血事件，表明抗凝治疗通常不需要停止BTKi治疗。最近，在TN CLL患者中比较伊布替尼+利妥昔单抗与FCR的Ⅲ期FLAIR试验的中期结果表明，既往接受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEis)治疗与接受伊布替尼+利妥昔单抗治疗的患者发生室性心动过速和心源性猝死的风险呈正相关。在中位治疗时间为52.7个月时，47例在进入试验时接受ACEi治疗的患者中有7例(15%)发生心源性猝死，而336例在进入试验时未接受ACEis治疗的患者中有1例(0.3%)发生心源性猝死（P<0.0001）。在接受BTKis的患者中，ACEi治疗与室性心动过速和心源性猝死的潜在相关性之前未见报道，可能提示新的安全性考虑。
然而，这些数据尚不成熟，目前尚不存在与BTKis相关的室性心动过速风险的综合数据。目前，应假定二代BTKi在既往接受过或正在接受ACEi治疗的患者中可能存在相似的风险，并密切监测此类患者。
如果患者在BTKi治疗期间出现紧急HTN，建议开始定期家庭血压监测。此外MDT的决策对于开始新治疗以管理高血压或调整现有高血压治疗也非常重要。治疗方案应遵循已发表的指南，并应避免使用CY3A4抑制剂。
对于新发CHF的患者，立即停用BTKi，并根据患者耐受情况和现行指南开始ACEi/血管紧张素受体阻滞剂/血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂+β受体阻滞剂治疗。对于活动性CHF患者，每6~12个月通过定期超声心动图或其他射血分数评估进行监测。
何时转诊至心脏肿瘤科
心脏肿瘤学家是MDT的重要成员，但这些专家仍然太少，无法为所有具有心血管风险因素的 CLL患者提供咨询。因此，在开始BTKi治疗之前，重要的是考虑那些最具挑战性的病例，包括有心动过速或心律失常史或难以控制CHF的患者。还应考虑告知有重大心血管疾病史的患者，包括房颤或充血性心力衰竭、难以控制的高血压（需要2种以上药物）或持续存在的心脏并发症，在有问题的情况下需要转诊至心脏肿瘤学家，但没有必要常规转诊。在许多情况下，由患者自己的心脏病专家进行持续管理是最合适的行动方案。此外，如果初步检查中出现任何危险信号，尤其是基线ECG显示房颤，可能需要咨询心脏肿瘤学家。
结论
BTKi治疗在很大程度上改变了CLL的治疗，但这些药物也存在CV风险。现已开发出对BTK选择性更高且脱靶效应更少的新型二代BTKi，有望在降低CV风险的同时获得BTK抑制的获益。本文提出的建议是在BTKi可用的Ⅲ期临床研究数据的基础上提成的，以保证其安全有效。优化心力衰竭、室性心律失常和HTN控制将可能改善BTKi治疗的耐受性和持续性。然而，还需要更多的研究来确定这些药物最理想的策略。
Farrukh T Awan,et al.International Consensus Statement on the Management of Cardiovascular Risk of Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitors in CLL.Blood Adv . 2022 Jul 5;bloodadvances.2022007938. doi: 10.1182/bloodadvances.2022007938.
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