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非劣效性COLUMBA研究最终分析：DARA SC是MM的更优选择

2022年10月14日

整理：月下荷花

来源：肿瘤资讯

静脉注射达雷妥尤单抗是多发性骨髓瘤的重要治疗方法，COLUMBA研究旨在比较皮下注射达雷妥尤单抗是否非劣效于静脉注射，中位随访7.5个月的初次分析显示无论是疗效还是不良反应均为非劣效，在此基础上继续随访21.8个月，仍支持上述结论，此外皮下注射达雷妥尤单抗还具有给药持续时间更短、输注相关反应率更低、无需剂量调整等优势，因此皮下注射达雷妥尤单抗是多发性骨髓瘤患者的更优选择。

研究背景

达雷妥尤单抗是以CD38为靶点的IgGκ单抗，具有肿瘤直接作用和免疫调节作用。静脉注射达雷妥尤单抗（DARA IV）在多国获批单药或联合标准方案治疗新发或复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）。

在不影响疗效和安全性情况下，为缩短给药时间（DARA SC为3-5分钟，DARA IV为37小时），研发了皮下达雷妥尤单抗。根据COLUMBA研究初步结果，DARA SC已在多国获批单药治疗RRMM或联合治疗新诊断MM以及RRMM。III期COLUMBA研究表明，DARA SC的疗效（总缓解率[ORR]）和药代动力学非劣效于DARA IV。中位随访7.5个月，DARA SC和DARA IV的ORR分别为41%和37%（相对风险1.11，95%CI：0.89~1.37）。 DARA SC组最大Ctrough为593µg/mL（SD 306），DARA IV组522μg/mL（SD 226），几何平均值比率107.93%（90%CI：95.74~121.67）。DARA SC耐受性良好，安全性可与DARA IV相媲美，输注相关反应（IRR）率较低（13%和34%；P<0.0001）。以下报告了COLUMBA研究的最终分析，随访29.3个月。

研究方法

这是一项多中心开放式非劣效随机III期研究，患者≥18岁，均为RRMM，至少接受过三线治疗，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或对上述二类药物均难治，ECOG≤2，1:1接受DARA-SC（达雷妥尤单抗1800 mg与rHuPH20 2000 U/mL，1周1次，第1-2周期；2周1次，第3~6周期；4周1次直至进展或毒性不可耐受）和DARA IV治疗，分层因素包括基线体重、既往治疗线数、MM类型。共同终点为ORR和最大谷浓度（最大Ctrough，第3周期第1天用药前），非劣效性界值60%（95% CI下限20.8%）。

疗效分析人群为意向性治疗人群，药代动力学评估人群包括所有接受过第1~2周期、1周1次、共8次达雷妥尤单抗治疗的患者，安全性分析人群包括所有接受过至少1次达雷妥尤单抗治疗的患者。

研究结果

共522例患者随机分组（DARA SC，n=263；DARA IV，n=259）。中位随访29.3个月（初次分析后继续随访21.8个月），与初步分析相比，DARA SC和DARA IV继续显示持续一致的疗效和最大Ctrough。DARA SC的ORR为43.7%，DARA IV为39.8%（图1）。

图1 ORR

DARA的最大Ctrough在DARA SC组为581（SD，315）µg/mL，DARA Ⅳ组为496（SD，231）µg/mL。DARA SC组的中位PFS为5.6个月，DARA IV组为6.1个月（图2），

图2 Kaplan-Meier预估PFS

二组中位OS为28.2个月和25.6个月（图3）。50.8%DARA SC组和52.7%DARA IV组患者发生3/4级治疗相关不良事件，最常见(≥10%）的是血小板减少（DARA SC，14.2%；DARA IV，13.6%）、贫血（13.8%；15.1%）和中性粒细胞减少（13.1%；7.8%）。安全性结果与初步分析一致，IRR发生率较低（12.7%和34.5%）。

图3 Kaplan-Meier预估OS

图4 不同时间点达雷妥尤单抗的峰浓度和谷浓度

研究结论

COLUMBA研究最终分析时中位随访过29.3个月，DARA SC和DARA IV具有类似的疗效和最大Ctrough，表现为双主要终点ORR和最大Ctrough以及缓解深度和持续时间、PFS和OS的一致性。随着随访时间延长，未发现新的安全性问题，DARA SC的IRR率更低。上述数据与COLUMBA的初步分析一致。

COLUMBA研究的最终分析结果与GEN501和SIRIUS一致，这2项早期开放式研究确立了DARA IV单药治疗RRMM的疗效和安全性。GEN501和SIRIUS的汇总事后分析显示，联合中位随访36.6个月，ORR为30.4%，中位PFS为4.0个月，中位OS为20.5个月。这些数据与COLUMBA研究最终分析结果相似：DARA SC和DARA IV的ORR为43.7%和39.8%，中位PFS为5.6个月和6.1个月，OS为28.2个月和25.6个月。

药代动力学分析表明，DARA SC治疗后达雷妥尤单抗血清Ctrough始终高于或与DARA IV相当，包括平均最大Ctrough浓度（DARA SC，581µg/mL；DARA IV，496µg/mL），超过了既往DARA IV为达到临床疗效所需99%目标饱和度的界值（236µg/mL）。按体重分层的药代动力学分析结果与初次分析一致，值得注意的是，只有少数体重>120 kg患者接受了DARA SC治疗，因此应谨慎解释数据。总体而言，DARA SC（1800 mg）在不同体重亚组可实现充分一致的暴露(≤65 kg、66~85 kg和>85~120 kg），表明DARA SC无需调整剂量。

更长随访未发现新的安全性问题。≤65 kg组DARA SC和DARA IV的总体耐受性和安全性无具有临床意义的差别，中性粒细胞减少发生率较高，但未增加3或4级感染率。这些结果与初步分析一致。

参考文献

Usmani SZ, Nahi H, Legiec W, et al. Final analysis of the phase III non-inferiority COLUMBA study of subcutaneous versus intravenous daratumumab in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Haematologica. 2022;107(10):2408-2417. doi:10.3324/haematol.2021.279459

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna