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【白血病·淋巴瘤】异基因造血干细胞移植在骨髓增生异常综合征中的应用

2022年10月13日

作者：李芳, 李建勇, 缪扣荣

来源：白血病·淋巴瘤

骨髓增生异常综合征（MDS）是一种起源于造血干细胞、以造血功能异常、高风险向髓系白血病转化为特征的异质性髓系肿瘤。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）对于MDS患者具有巨大的治疗潜力，是唯一能治愈MDS的有效方法。疾病类型、疾病预后分层、不同治疗时机、预处理强度及移植后复发等因素均影响着患者移植后的生存。明确移植适应证，灵活在不同时机纳入移植患者，选择合适的预处理方案，监测移植后复发情况对于改善MDS患者移植预后具有至关重要的作用。文章将围绕这些方面对allo-HSCT在MDS患者中的应用进展进行综述。

骨髓增生异常综合征（MDS）是一种以骨髓发育不良伴无效造血为特征的克隆性疾病，并且会面临转化为急性髓系白血病（AML）的风险。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗潜力巨大，主要来自于有效的移植物抗肿瘤效应（GVL）和预处理方案化疗的细胞毒作用，但同时面临移植相关死亡的巨大风险。我们可以通过谨慎选择移植患者，优化移植方案来改善移植患者结局。

移植患者选择

MDS患者是否进行移植及何时进行移植才能达到最佳治疗结局尚无定论。在移植决策中需考虑疾病预后评分、造血干细胞移植合并症指数（HCT-CI）评分系统、患者年龄等。首先是基于疾病预后评分来选择移植患者。欧洲一项回顾性研究显示，国际预后评分系统（IPSS）中危-2及高危患者同胞全相合MSD移植较非移植患者治疗结果良好。一项Markov模型分析表明，只有在中危-2和高危MDS患者中，减低强度预处理方案（RIC）-HSCT优于非移植方案。结合上述数据，高危患者（即IPSS分类的中危-2及高危MDS患者）不纳入移植患者预后差。但值得注意的是，低危或中危-1对造血刺激因子无效且严重依赖输血的患者同样需要移植。同时伴有TP53、ASXL1、RUNX1高危突变之一、疾病类型为治疗相关MDS（t-MDS）、骨髓活组织检查显示2级以上骨髓纤维化、存在预后不良核型、初始诱导化疗治疗失败的情况下也可考虑移植。

移植患者的选择不仅要基于疾病预后分层，而且需要进行详细移植前评估，包括患者年龄、合并疾病情况及体能状态等，以确定移植耐受性。有研究提示，年龄对MDS患者移植结局没有显著影响。没有严重合并疾病的高龄MDS患者移植也可取得较好生存预后。同时最近老年移植评估也越来越受到重视，即在>60岁患者中进行全面老年评估获得预后信息来进一步优化管理。关于移植合并疾病，移植前最佳评估工具为HCT-CI评分系统，以往研究提示HCT-CI指数增加与非复发死亡率（NRM）增加和总生存（OS）率降低独立相关。欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）分析了HCT-CI评分系统对MDS患者移植后NRM的影响，发现HCT-CI>3的移植患者有更高的NRM。

移植时机选择

根据修订版国际预后评分系统（IPSS-R），低危、中危、高危、极高危患者的5年OS率逐渐下降，5年复发率逐渐升高，似乎提示低危患者移植的可行性，但延迟移植受益更大。IPSS-R极低危和低危患者延迟移植生存期延长，而IPSS-R中危及高危MDS患者生存期缩短。同时最新一项研究表明，对于输血依赖的低危MDS患者也应早期移植。对于IPSS预后评分中危-1患者，何时移植才能达到最大化的生存获益尚存在争议，需更多的临床研究数据支持。2017年欧洲白血病网（ELN）/EBMT推荐参考不良预后因素，如输血依赖（≥2 U/月）、显著的血细胞减少（如血小板计数<30×10⁹/L、中性粒细胞<0.3×10⁹/L）或预后极差的细胞遗传学改变。

因此，高危MDS患者如果符合移植指征，建议尽早移植，而低危MDS患者，通常建议疾病进展时进行移植。但最佳移植时机选择需考虑诸多因素，涉及到寻找移植供者、疾病对移植前治疗的反应、疾病发展演变等。

预处理方案

目前我国使用的预处理方案主要包括以白消安/环磷酰胺（Bu/Cy）为经典方案的清髓性预处理方案（MAC）和以氟达拉滨（Flu）为基础的RIC。最新一项研究显示，MAC获益最多的患者是高危无合并疾病患者。一项研究对50~75岁高危MDS患者根据有无相合供者，分为RIC-HSCT组和非移植治疗组，结果显示RIC-HSCT在健康老年MDS患者中具有可行性。所以在符合ELN/EBMT指导的情况下，具有良好的器官功能储备、无移植相关合并疾病的高危MDS患者是MAC-HSCT的候选者，而RIC-HSCT可能是治疗高危MDS健康老年患者的一种必要手段。

一项回顾性研究显示RIC-HSCT和MAC-HSCT两组移植具有相似的结果，RIC-HSCT组复发或疾病进展风险高，但移植相关死亡（TRM）相对较低，而MAC-HSCT组复发风险低，但TRM增加。这些回顾性研究存在患者选择偏倚，有移植相关合并疾病患者大多选择接受RIC，而复发风险高和合并疾病少的患者接受MAC。但关于MAC-HSCT和RIC-HSCT哪种方案更具生存优势仍存在争议。最近一项长期随访的临床研究发现，随机纳入年龄在18~65岁骨髓原始细胞<5%的AML/MDS患者，随机接受MAC-HSCT（135例）或RIC-HSCT（137例），随访时间18个月时，对比TRM发现MAC组NBM增加（MAC组15.8%比RIC组4.4%，P=0.002），RIC组复发风险更高（MAC组13.5%比RIC组48.3%，P<0.001），而OS期低（MAC组77.5%比RIC组67.7%，P=0.070），这些数据更支持将MAC-HSCT作为MDS患者的标准方案。

对于预处理方案相关药物的组合多样。苏消安联合氯法拉滨联合使用作为MDS预处理方案时，并不比Bu方案差。一项前瞻性Ⅱ期试验研究结果显示与含Bu的减低轻度预处理方案相比，苏消安可改善老年AML和MDS患者的allo-HSCT结局（36个月EFS 59.5%比49.7%，P<0.001；36个月OS率66.8%比56.3%，P=0.003）。同时氯法拉滨在预处理方案中也体现了其使用价值，另一项Ⅱ期临床研究评估证实了苏消安和氯法拉滨作为移植预处理方案的临床可耐受性。

供者选择

对于接受移植的MDS患者，MSD年轻供者是首选。因为大部分年龄超过60岁的MDS患者存在与克隆造血相关的体细胞突变，主张尽可能使用年轻供者。无年轻MSD供者时次选无关供者（MUD），有时年轻MUD可能比存在克隆造血的MSD更可取。尽管MSD仍然被认为是髓系恶性肿瘤患者的最佳供者，但无关供者移植结局近年来也有所改善。国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）一项研究显示MUD及MSD移植结局相似。

由于单倍体移植低移植物抗宿主病（GVHD）发生率和较高的GVL效应，在中国MSD及MUD供者短缺的情况下，HID（单倍型）HSCT成功开创了一个"人人都有供者"的时代。对于缺乏MSD或MUD的MDS患者，接受氯法拉滨为基础的RIC-HSCT患者，单倍体移植是合适的选择。Kunacheewa等进行的一项Meta分析显示如果缺乏MSD及MUD，HID-HSCT是一个合适的替代方案。同时与无关脐血移植相比，单倍型移植患者也体现了生存优势。但上述研究大多数为回顾性研究结果，仍需要前瞻性随机对照研究来证实。

移植后复发

移植后复发是移植患者最常见的死亡原因，目前还没有关于移植后复发治疗选择的标准化建议。一个成功的预防移植后复发的策略依赖于移植前骨髓达到完全缓解及疾病病程中骨髓缓解的维持，以及基于遗传学或分子学标记的复发检测及早期管理。一项队列研究评估了MDS患者移植后MRD监测结果，开发了基于突变信息的早期监测复发的高敏感方法（NCT02872662）。TP53突变已被报道为复发的危险因素，所以TP53突变患者在发生血液学复发之前，当分子MRD持续存在情况下可以考虑干预治疗。同时防止复发的维持治疗也逐渐受到重视。供者淋巴细胞输注（DLI）是维持治疗在减少移植后复发风险方面的有效性越来越凸显。德国一项多中心治疗的32例移植后复发患者的数据结果表明，维奈克拉和去甲基化药物组合维持治疗在复发患者达到控制疾病的作用，也有研究提示二次移植也有一定疗效。

总结与展望

allo-HSCT虽然可以治愈部分MDS患者，但移植后复发仍然是一大难题。RIC-HSCT的开展及骨髓库的日渐壮大使得allo-HSCT在老年MDS患者中的应用更广泛。虽然IPSS、IPSS-R已被广泛用于MDS移植患者，但新的移植特异性评分系统也在研究中。在没有前瞻性随机试验的情况下，重点应放在患者选择和移植前后治疗的优化上，以实现疾病的长期控制及生命质量的保证。移植策略需因人而异，如何充分发挥移植疗效是值得思考的问题。移植前依据HCT-CI评分系统对患者合并疾病做出判断，在预后评分基础上纳入患者，选择合适供者在移植后通过MRD监测评估复发。

参考文献

李芳, 李建勇, 缪扣荣. 异基因造血干细胞移植在骨髓增生异常综合征中的应用 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2022, 31(7) : 445-448. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20210823-00190.

排版编辑：Luna