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【2022 SOHO】目前有哪些新型抗肿瘤药物有望为R/R PTCL患者带来治疗希望？

2022年10月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

由于异质性强且缺乏有效的治疗手段，外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者的预后始终逊于非霍奇金B细胞淋巴瘤。近年来，随着一线自体造血干细胞移植的推广，PTCL患者的生存得到了相当的改善，但复发/难治性外周T细胞淋巴瘤(R/R PTCL)患者的治疗仍十分棘手。美国血液肿瘤学会（SOHO）年会是讨论血液学恶性肿瘤领域的新进展和实际临床应用的著名国际学术会议之一。2022年第10届SOHO年会已于2022年9月28日~10月1日在美国德克萨斯州休斯顿举行，会上报道了血液系统恶性肿瘤的最新研究进展。在本次会议上，来自意大利的Alessandro Broccoli和 Pier Luigi Zinzani教授就R/R PTCL中的新型治疗药物进行了汇总与分析。基于此，【血液肿瘤资讯】特此整理相关内容，以飨读者。

引言

目前来说，R/R PTCL的治疗仍然是一个亟待解决的难题。由于缺乏有效的挽救性治疗药物，R/R PTCL患者的预后通常较差。目前已获批药物包括新型靶向叶酸制剂（普拉曲沙）以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂（罗米地辛、贝利司他、西达本胺），虽然既往研究表明这些药物能使25%~40%的患者得到治疗缓解，但只在不到20%的患者中观察到了完全缓解（CR），重要的是，缓解持续时间较短。虽然也有研究证明，靶向CD30的抗体偶联药物维布妥昔单抗在复发或难治性间变性大细胞淋巴瘤患者中疗效表现良好，但它在其他PTCL亚型中的疗效并不尽如人意。

为此，亟需更新型的药物来提高R/R PTCL的临床获益。本文作者回顾了目前正在临床试验中积极探索的3类药物的现有数据，包括了磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂Duvelisib和Linperlisib；Janus激酶(JAK)1抑制剂Golidocitinib(DZD4205)；Zeste同源物增强子1/2 (EZH1/EZH2)抑制剂Valemetostat。

Duvelisib（杜韦利西布）

在R/R PTCL中，Duvelisib（一种PI3Kγ/δ抑制剂）的Ⅱ期PRIMO研究包括初始剂量优化阶段，其中药物的剂量为25 mg，每日两次（队列1）或75 mg，每日两次（队列2），以及随后的扩展阶段，其中duvelisab的剂量为75 mg，前2个周期每天两次，后面的周期每天两次，每次25mg。队列1和队列2中，入组剂量优化阶段的患者分别有35%和54%达到缓解，达到CR的患者分别有25%和31%。在入组正在进行的扩展阶段的初始78例患者中，既往接受过中位3线治疗，总缓解率（ORR）为50%，包括32%的CR和18%的部分缓解（PR）。中位至缓解时间为53天，中位缓解持续时间为233天。44%的受试者因疾病进展（PD）而停止服用研究药物，18%的患者因不良事件（AE）而停药。肝功能检查值升高以及中性粒细胞减少症、感染和斑丘疹是最主要的3~4级药物相关不良事件。在6%的接受治疗的患者中，Duvelisib是后续自体或异体干细胞移植的有效桥接疗法。

在55例不同组织类型的R/R PTCL患者的队列研究中，Duvelisib与罗米地辛联合给药显示出高度活性。在Duvelisib 25 mg~75 mg每日两次的剂量范围内（与固定剂量的罗米地辛联用，100 mg/m²），联合用药产生的ORR为55%，CR率为34%。中位无进展生存期（PFS）为7个月。28%接受治疗的患者有机会进入随后的巩固移植阶段。

Linperlisib

这是一种口服的高选择性PI3Kδ抑制剂，目前正在开展一项Linperlisib在既往接受过至少一种系统治疗的R/R PTCL患者的1b期试验。在每日剂量80 mg下，在30例可评价患者人群中产生的ORR为70%，CR率为33%，其中PTCL未另行说明，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤是最敏感的疾病亚型。大多数缓解发生在治疗的第2个月内。

尚未达到中位PFS、总生存期（OS）和缓解持续时间。治疗总体耐受性良好；中性粒细胞减少是唯一显著的3级AE，发生率约为11%。

Golidocitinib(DZD4205)

JAK/STAT通路在PTCL肿瘤发生中起重要作用，因为在间变性大细胞淋巴瘤中发现JAK突变，而在所有PTCL亚型中，STAT3突变高达40%。因此，JAK/STAT抑制在R/R PTCL的治疗中具有良好的理论基础。Golidocitinib是一种口服的选择性JAK1抑制剂，目前在Ⅰ/Ⅱ期试验中研究者以两种剂量水平（150 mg/天和 250 mg/天）进行了评估。

在42例既往接受过治疗的PTCL患者中，Golidocitinib确定的ORR为48%，CR率为19%，PR率为29%，14%的患者达到疾病稳定（SD）。中性粒细胞减少症、血小板减少症和肺部感染是最相关的3~4级AE。

Valemetostat

EZH1和EZH2是H3K27具有组蛋白甲基转移酶活性的表观遗传调控因子。EZH2在PTCL中高表达，其表达与较高的肿瘤增殖率和较差的预后相关。

Valemetostat是EZH1和EZH2的强效和选择性双重抑制剂，具有纳摩尔效力。它可以阻止H3K27的三甲基化并改变基因表达模式，从而降低肿瘤细胞的增殖潜力。在一项Ⅰ期研究中，在44例接受中位2线既往治疗的PTCL患者队列中，每日剂量为200mg的Valemetostat产生的ORR为55%，CR率为28%。在血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤和未另行说明的PTCL中观察到更高的缓解率。中位缓解持续时间为56周，PFS为52周。缓解最常见于治疗开始后的第8周左右。中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症是与Valemetostat相关的最常见3~4级AE。

结论

目前正在临床试验中评估的新药，包括新型PI3K抑制剂、JAK1抑制剂和EZH1/EZH2抑制剂，可能是解决这个迫切问题的答案之一：“我们如何治疗R/R PTCL患者？”

参考文献

Alessandro Broccoli, Pier Luigi Zinzani；Next Questions: T-Cell Lymphomas；2022 SOHO Library EXABS-224-NQ.

责任编辑：luna
排版编辑：luna

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2022年10月12日

李蒙

曲阳恒州医院/曲阳肿瘤医院 | 肿瘤内科

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【2022 SOHO】 目前有哪些新型抗肿瘤药物有望为R/R PTCL患者带来治疗希望？

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