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2022 BEST | 从临床研究到实践，从单药到联合，瑞戈非尼二线治疗晚期肝癌良好疗效备受青睐

2022年10月08日

肝癌是具有中国特色且异质性极强的恶性肿瘤，临床特征与治疗更为复杂；遵循指南共识进行规范化诊疗的基础上，积极探索适合中国肝癌患者的治疗药物与策略，有助于为患者带来更大获益。以索拉非尼、瑞戈非尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）自中国上市以来，凭借其良好的疗效与安全性已成为肝癌全程管理基石类药物，在肝癌系统治疗中的应用愈发成熟，循证证据愈加丰富；随着对于综合治疗理念的重视与分子机制探索的深入，更多以靶向治疗为基础的联合策略应用于临床，也成为当前研究热点。基于此，在2022年第9届BEST大会上，【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属中山医院厦门医院张博恒教授、苏州大学附属第一院的朱晓黎教授，从机制到研究到实践，就瑞戈非尼二线治疗晚期肝癌临床经验与联合探索进行分享。

张博恒教授：三大优势成就瑞戈非尼二线更优选择，TACE联合治疗带来更强证据

张博恒

复旦大学附属中山医院厦门医院副院长

肝肿瘤内科执行主任
医学博士教授主任医师博士生导师
中国医师协会循证医学专业委员会副主任委员
中华医学会临床流行病学和循证医学专业委员会常委
上海市肝癌防治协作组组长
研究方向为肝癌复发转移的防治
专长为肝癌的早期诊断，中晚期肝癌的综合治疗

临床治疗中，大家对中晚期肝癌的一线治疗较为关注；但较为遗憾的是不论是单药，抑或靶免、双免等治疗的有效率仍较为有限，仅极少一部分患者可通过一线治疗实现完全缓解，而绝大部分患者仍不可避免会进入二线治疗，因而肝癌的二线治疗在临床中极为常见。
对于晚期肝癌的二线治疗选择，第一，要从循证医学证据方面进行考虑。目前国内外二线治疗的选择较为混乱，诸如在一线进展后仍选择一线药物进行治疗等。虽然这在临床并不鲜见，患者也愿意接受，但就循证医学角度而言，仍需更为强烈的证据支撑。RESORCE研究有效证实了一线索拉非尼治疗进展后使用瑞戈非尼可为患者带来生存获益，这是目前二线治疗中难能可贵的循证证据。第二，从作用机制方面考虑。相较于其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI），瑞戈非尼的治疗靶点更为丰富，可阻断EGFR通路及和EGFR发生Cross Talk的多条通路，有效解决了既往靶点的耐药问题。第三，从能否改善免疫微环境进行考虑。并非所有的TKI都能改善免疫微环境，而瑞戈非尼在免疫增效方面优势显著，且瑞戈非尼抑制EGFR下游通路主要激酶RAF-1的IC50值更低，疗效更强。因而不论从循证医学角度、机制互补角度，还是免疫增效角度，瑞戈非尼都是肝癌二线治疗的良好选择。
在2021年欧洲肝脏研究学会（EASL）肝癌峰会上，一项探索瑞戈非尼联合经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）用于一线靶向治疗后进展的BCLC-B/C期肝癌患者的疗效和安全性的研究结果显示，全部患者的客观缓解率（ORR）为62.5%，疾病控制率（DCR）为81.3%。这为国内肝癌二线治疗选择带来了更强的证据，患者除了选择瑞戈非尼单药治疗外，还可以选择联合治疗，为患者带来更好的获益。

朱晓黎教授：优势独具瑞戈非尼成为二线优选推荐，联合治疗还需关注TACE同质性问题

朱晓黎

苏州大学附属第一医院主任医师，教授，博导，介入科主任。
中国医师协会介入分会委员、中华放射分会介入专委会肝脏疾病介入专委会副主委、中国医师协会肿瘤消融治疗技术专家组成员、中国抗癌协会肿瘤介入学专委会委员、肿瘤微创介入专委会常委、粒子治疗分会常委、CSCO肿瘤消融治疗技术专家委员会常委、放射介入治疗专委会委员、上海市抗癌协会肿瘤微创治疗专委会副主委、江苏省医学会介入医学分会常委、江苏省医师协会介入医师分会委员、非血管介入学组组长、江苏省抗癌协会肿瘤介入诊疗专委会副主委。国自然一审专家。
江苏省科教强卫工程医学重点人才、江苏省第四、五期“333高层次人才培养工程”第三层次培养对象、江苏省“六大人才高峰”第九批高层次人才。
以第一作者及通讯作者发表论文70余篇，其中SCI收录24篇，参编专著11部，其中3部担任副主编。
从事介入放射学工作近30年，专业重点是肝恶性肿瘤介入诊疗及消融、粒子植入治疗；门脉高压症的TIPS治疗、门静脉血栓、布加综合征等介入治疗。

自2007年索拉非尼问世，小分子靶向药物在肝癌药物治疗领域发挥了举足轻重的作用。但囿于对肝癌肿瘤微环境了解的限制，耐药问题成为了靶向药物无法回避的话题。对于如何阻断肿瘤分子循环中的Cross-talk，在诸多尝试中发现二线使用靶点相对丰富的分子靶向药瑞戈非尼可以为患者带来较好的无进展生存期（PFS）。
从早期索拉非尼的一枝独秀，到现阶段一线选择的多样化，药物的丰富也为医生的治疗选择带来了一些挑战。除外依据指南推荐，在临床决策中还要根据患者的肝功能状态、肿瘤负荷等一般情况，以及药物的可及性等问题综合考虑。就个人体会而言，在二线治疗中瑞戈非尼无论在PFS以及联合应用的效能等各方面明均显示出优势。此外，瑞戈非尼具有多靶点抑制作用，其与免疫药物联合往往可以获得更好的疗效；倘若再加入介入治疗，可以更好地抑制肿瘤细胞生长和改善肿瘤微环境。因此，瑞戈非尼也成为肝癌二线治疗的主要推荐，无论是单药维持，还是联合免疫、经导管动脉栓塞化疗（TACE）抑或粒子植入等，均有良好表现。更为重要的是，倘若没有一个相对较好的分子靶向药物或联合治疗作为过渡治疗，则患者很难能够保留较好的肝功能以耐受后续的三线和四线治疗，而这也是瑞戈非尼在二线治疗被作为优选推荐的重要原因。
不论是小分子靶向药，还是免疫药物，其单药客观缓解率（ORR）很少超过20%，即便是靶免联合的ORR也很难超过40%。考虑到局部治疗的机制互补，TACE与抗血管生成的联合成为研究热点。虽然就理论而言，两者联合可发挥1+1>2的效果，但在真实世界的随机对照研究中，亦有一些研究未能获得较好的疗效，其中一个重要原因在于TACE治疗的同质性问题。总体而言，对于中晚期肝癌的治疗目前仍是以局部治疗联合系统治疗为主要治疗策略。

责任编辑：肿瘤资讯-HK
排版编辑：肿瘤资讯-QTT

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2022年10月08日

张德伟

黄骅市人民医院 | 放疗科

不论从循证医学角度、机制互补角度以及免疫增效角度，瑞戈非尼都是肝癌二线治疗的良好选择。

2022年10月08日

周子原

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 | 化疗科

索拉非尼在这方面有独特的作用