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李进教授：KRYSTAL-1研究LBA再度亮相国际舞台，Adagrasib实力破KRAS G12C突变结直肠癌治疗困局

2022年09月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在刚刚落下帷幕的2022欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，关于 Adagrasib (MRTX849) 单药或 Adagrasib+西妥昔单抗联合治疗KRAS^G12C突变结直肠癌的KRYSTAL-1研究再次入选LBA（late-breaking abstract presentation）进行更新结果的公布，备受业界关注。【肿瘤资讯】特别邀请到同济大学附属东方医院的李进教授，就KRYSTAL-1研究更新结果进行深度解读，并就Adagrasib联合治疗的未来探索进行展望。

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KRAS不可成药困局已被撼动，新型KRAS^G12C小分子抑制剂强势上线

KRAS基因突变现象非常普遍，高发于包括肺癌、结直肠癌、胰腺癌等在内的多个瘤种。早在数十年前KRAS基因突变就已被发现，亦有诸多研究者试图研发针对性的靶向药物以抑制KRAS基因，但遗憾的是一直未能取得重大进展，而KRAS基因也因此被认为是不可成药靶点。如今，针对KRAS基因的靶向药物已经取得重大突破，包括针对G12C、G12D等突变靶点的相关药物正在积极研发与探索中。

在结直肠癌中KRAS基因突变占比约40%，其中G12C突变在中国人群的发生率约为3%。尽管这一数值并不高，但相对于中国庞大的结直肠癌病例数而言，患病人数亦是相当多的。对于该类人群未被满足的治疗需求，我们需要给予帮助。近年来，两种选择性不可逆KRAS^G12C小分子抑制剂Sotorasib (AMG510)和Adagrasib (MRTX849)率先突破KRAS不可成药困境，显示出令人鼓舞的治疗效果，为这类患者带来了新希望。

Sotorasib是首个特异性靶向KRAS^G12C进入临床试验的小分子抑制剂。CodeBreaK100 Ⅱ期研究结果显示，既往经治的KRAS^G12C突变型结直肠癌患者接受Sotorasib单药治疗的客观缓解率（ORR）为9.7%，中位无进展生存（PFS）达到4个月，中位总生存（OS）达到10.6个月。Adagrasib作为类似的选择性靶向KRAS^G12C突变蛋白的口服类小分子抑制剂，在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发布的KRYSTAL-1研究初步结果中的表现令人振奋，无论是Adagrasib单药或是Adagrasib与西妥昔单抗联合均显示出良好的疗效与安全性，特别是Adagrasib联合治疗的疗效较单药有进一步的提高。

KRYSTAL-1研究再次入选ESMO LBA，联合治疗数据振奋人心

在2022 ESMO大会上，KRYSTAL-1研究再次以LBA形式公布了更新结果。既往认为西妥昔单抗对于KRAS和BRAF突变的患者疗效不佳，但西妥昔单抗具有一大特点便是，除外具有信号传导阻滞作用，还兼具免疫调控作用。其作为抗EGFR的嵌合型IgG1单克隆抗体还可发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性(CDC)。就机制而言，通过利用Adagrasib激活KRAS抑制，加上西妥昔单抗的免疫调控，可明显提高抗肿瘤疗效。

在KRYSTAL-1研究的更新数据中，截至2022年6月16日，共有44例患者接受了Adagrasib单药治疗，32例患者接受了Adagrasib+西妥昔单抗联合治疗。在Adagrasib单药治疗组队列，中位随访时间已超过20个月，在43例可评估的患者中，ORR为19%（8/43），疾病控制率（DCR）达86%（37/43），中位PFS为5.6 个月，中位OS为19.8个月。而Adagrasib +西妥昔单抗联合治疗队列目前数据尚未成熟，就数据趋势而言，联合治疗组的PFS较单药组略有延长（6.9 个月），ORR率提高明显，达到46%。这一数据相当振奋人心，这为希望通过手术切除以延长生存的患者带来了新的获益契机。我们也期待Adagrasib联合治疗的最终OS数据，为KRAS^G12C结直肠癌治疗再添证据。

从机制探索联合治疗的更多可行性，全球多中心Ⅲ期研究已蓄势待发

对于KRAS^G12C突变结直肠癌治疗的后续探索，未来我们将从机制上进一步探索其他联合治疗的可能性。由于KRAS突变具有复杂性且存在耐药旁路途径，因此联合治疗可能是更为合理的治疗策略。通过靶向多个或冗余的致癌途径来预防或延迟耐药发生，扩大KRAS^G12C抑制获益，例如其与PD-1单抗、双功能单抗或是抗血管生成靶向药等的联合。诚然，我们首先需要在全球范围内证明Adagrasib联合西妥昔单抗的疗效与安全性。实际上，包括东方医院在内的中国35家医院已经参与了Adagrasib联合西妥昔单抗对比化疗二线治疗 KRAS^G12C晚期结直肠癌的全球多中心Ⅲ期研究（KRYSTAL-10, NCT04793958）。该研究预期在全球32个国家的320家研究中心入组420例患者，其中中国预期入组111例患者。相信这一研究将会进一步证明Adagrasib联合治疗的有效性与安全性，也期待Adagrasib早日获批上市，为 KRAS^G12C突变结直肠癌患者带来精准、可及的新选择。

再鼎医药与Mirati Therapeutics签订了独家许可协议，拥有在大中华地区（中国内地、香港、澳门和台湾）开发和商业化Adagrisib的权益。目前，Adagrisib治疗晚期肠癌的III期临床研究正在全球开展中，且在中国招募患者，如有疑问可通过以下联系方式进行咨询：
电话：4008201022
邮箱：medinfo@zailaboratory.com

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Expire Date 2023-09-16

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-CYX