随着我国医疗水平的不断进步，妇科肿瘤治疗已从化疗、靶向治疗迈入到免疫治疗新时期，特别是宫颈癌和子宫内膜癌，免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用明显延长了患者的生存期；但我国妇科肿瘤免疫治疗探索和实践启动晚，临床积累数据和经验仍相对少。尽管ICIs在妇科肿瘤领域取得亮眼的疗效数据，但如何正确认识和处理免疫相关不良反应（irAEs），增强妇瘤专家使用免疫治疗信心与优化患者免疫治疗全程管理，亦是亟待解决的问题。
目前国内外上市的ICIs主要有靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4信号通路两类，本文将围绕该两类免疫检查点抑制剂及其在妇科肿瘤应用的irAEs展开阐述。
本期特邀专家——姚婷婷教授
中山大学孙逸仙纪念医院妇产科
广东省杰出医学青年
广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才
广东省百名博士/博士后创新人物
广东省高等学校“千百十工程”培养对象
逸仙优秀医学人才
美国梅奥医学中心访问学者
德国埃森杜伊斯堡大学访问学者
第四届广东省医学会医学鉴定专家
广东省医学会科技进步三等奖项目负责人
中山大学孙逸仙纪念医院优秀本科临床带教老师
叶任高-李幼姬优秀中青年教师
1. 免疫相关不良反应的发生机制
免疫检查点抑制剂相关不良反应发生机制尚未完全揭示，其可能由多种因素导致，已发现的潜在病理机制包括以下几点[13]（图1）：
图1. irAEs的潜在发生机制
摘自 Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(8):504-515
a). T细胞介导：Treg细胞对机体免疫平衡具有重要调节作用，ICIs可通过打破Treg细胞和T细胞间的平衡，使过度激活的T细胞攻击机体正常细胞组织介导irAEs。另外，当自体抗原和肿瘤抗原交叉时，ICIs可通过激活T细胞识别自体抗原攻击人体正常组织器官导致irAEs。
b). 自身抗体介导：有研究指出，ICIs药物可促进甲状腺自体抗体分泌，导致甲状腺功能损伤。
c). 炎症和细胞因子介导机制：观察性研究发现，ICIs治疗后机体炎症发生和细胞因子释放升高与irAEs密切相关。
d). CTLA-4异位表达导致：主要与CTLA-4免疫检查点抑制剂使用相关，由于人体垂体组织中正常表达CTLA-4， CTLA-4抑制剂介导的抗体依赖的细胞毒和补体激活作用可损伤垂体。
e). 肠道微生物相关：肠道黏膜微生态系统对免疫应答调节作用突出，有前瞻性研究显示，接受伊匹木单抗治疗的转移性黑色素瘤患者，患者结肠炎发生率与肠道Firmicutes菌门相关。
2. 免疫相关不良反应的特点
与化疗相比，免疫检查点抑制剂相关不良反应主要表现为正常组织器官损伤，包括皮肤、内分泌系统、消化道、肺、肝、心脏、神经和眼睛等，其有可能发生于人体任何一个部位或脏器。常见irAEs发生于皮肤、甲状腺和结肠部位，其次是肺和肝，其他相对少见[14]。
从发生率来看，一项纳入罹患黑色素瘤、肺癌、胃肠道癌、血液系统恶性肿瘤和泌尿生殖系恶性肿瘤患者的meta分析发现，不同瘤种患者接受ICIs治疗，各级和≥3级irAEs总发生率无差异[15]。另一项关于PD-1/L1抑制剂不良事件的综述，共纳入PD-1抑制剂治疗患者3284例和PD-L1抑制剂治疗患者2460例，结果表明PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂治疗患者的皮疹、甲状腺功能减退、结肠炎、腹泻等免疫相关不良反应发生率无显著差异，仅肺炎的发生率PD-1抑制剂高于PD-L1抑制剂（4% VS. 2%， p=0.01）[16]。
从时间上来看，ICIs单药治疗引起的相关不良反应一般在治疗开始后几周到3个月内发生，大多数表现为轻中度（1-2级），且绝大多数可通过对症治疗或停药处理被逆转，但内分泌相关不良反应所需恢复时间最长[17]。通常情况下，ICIs导致的非中枢性甲状腺功能紊乱无需停用ICIs，只需对症或补充甲状腺素治疗即可。需注意的是，ICIs引起的免疫相关不良事件可能存在延迟发作特点，临床随访时应持续跟踪关注[3]。
3. 免疫检查点抑制剂治疗妇科肿瘤的不良反应发生情况
在妇科肿瘤中，宫颈癌大多数由HPV病毒持续性感染病变所致，子宫内膜癌中约30%患者表现MSI-H/dMMR分子分型；这些患者展现出更活跃的免疫微环境状态，可能从免疫治疗中获得长期生存获益，是接受ICIs治疗的优势人群；但当irAEs发生时，往往影响医生治疗选择和患者治疗周期，从而影响患者最终疗效。这里将从ICIs单药或联合方案治疗两方面，对妇科肿瘤的irAEs发生情况进行阐述。
免疫检查点抑制剂单药治疗妇科肿瘤的irAEs
一项单臂Ⅱ期临床研究KEYNOTE-158[9-10]，入组包括既往接受过≥1L标准治疗的晚期宫颈癌患者98例和MSI-H/dMMR晚期子宫内膜癌患者90例，所有患者均接受帕博利珠单抗治疗（200mg q3w, 至多2年）。安全性显示：宫颈癌队列irAEs总体发生率24.5%，≥3级irAEs发生率4.1%，无致死性irAEs事件发生；子宫内膜癌队列irAEs总体发生率28%，≥3级irAEs发生率7%，同样无致死性irAEs事件发生。两队列中常见irAEs类型及其发生率，详见（表1）。从表1可见，ICIs单药治疗妇科肿瘤导致的irAEs毒性谱与既往ICIs治疗其他瘤肿出现的irAEs毒性谱相似。
EMPOWER-CERVICAL1[11]是一项ICIs单药对比化疗单药的Ⅲ期随机临床研究，入组既往一线含铂化疗后出现进展且无论PD-L1表达状态的宫颈癌患者608例，随机分配为两组，分别使用PD-1抑制剂西米普利单抗（350mg q3w, 至多96周）或研究者选择的化疗单药治疗。在整个治疗人群中，西米普利单抗组和化疗单药组的治疗暴露中位持续时间分别为15.2周和10.1周。安全性分析显示，相比化疗单药，无论是所有级别或≥3级治疗相关不良事件（TRAE），西米普利单抗组均更低（西米普利单抗组对比化疗单药组的所有级别TRAE：56.7% vs. 81.4%； ≥3级TRAE：14.7% vs. 40.3%）。在本研究中，西米普利单抗治疗组的irAEs总体发生率为15.7%，≥3级irAEs发生率仅为5.3%，无致死性irAEs发生，常见irAEs为甲状腺功能减退6%、甲状腺功能亢进3%、免疫相关肝炎1.3%和肺炎1.3%等，详见（表2）。相比常用化疗药物，ICIs治疗导致的TRAE发生率及严重程度显然更低。
基于RATIONALE-209研究，替雷利珠单抗成为国内首个获批MSI-H/dMMR实体瘤治疗适应症，并公布妇科肿瘤队列研究数据的PD-1抑制剂。从其说明书汇总的临床研究数据来看，替雷利珠单抗在大样本量肿瘤患者人群中展现出良好的安全性和耐受性。接受替雷利珠单抗单药治疗的2052例患者中，所有级别的不良反应发生率为69.7%，发生率≥10％的不良反应包括：甲状腺功能减退、疲乏、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、贫血和皮疹。3级及以上不良反应发生率为17.9% ，发生率≥1％的包括：贫血、肺炎（非感染性）、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、y-谷氨酰转移酶升高及肺部感染[12]。
免疫检查点抑制剂联合治疗妇科肿瘤的irAEs
一项随机、双盲Ⅲ期临床研究KEYNOTE-826[6]，入组复发、转移或持续性、无论PD-L1表达状态的宫颈癌患者617例，随机分配为两组，试验组接受帕博利珠单抗+化疗±贝伐珠单抗治疗，对照组接受安慰剂+化疗±贝伐珠单抗治疗。其中，帕博利珠单抗组中位持续治疗时间10个月，安慰剂组中位持续治疗时间7.7个月。安全性显示，两组所有级别或≥3级TRAE相似（帕博利珠单抗组对比安慰剂组：所有级别TRAE为97.1% vs. 97.1%； ≥3级TRAE为68.4% vs. 64.1%），预示免疫检查点PD-1抑制剂的加入并未明显增加宫颈癌患者一线标准化疗的TRAE发生率。在该研究中，帕博利珠单抗组irAEs总体发生率为33.9%，≥3级irAEs发生率为11.4%，irAEs致死率为0.3%，常见irAEs为甲状腺功能减退18.2%、甲状腺功能亢进7.5%、结肠炎5.2%、严重皮肤毒性反应4.6%、甲状腺炎3.6%、肺炎2%和肝炎1.6%等；垂体炎、心肌炎等则少见（发病率＜1%），详见（表3）。
另一项随机、对照Ⅲ期临床研究KEYNOTE-775[7]，纳入接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗子宫内膜癌患者411例，安全分析显示：入组患者甲状腺功能减退发生率有所增加，全人群发生率57.8%（1级占17.2%，2级占38.9%），其他不良反应的发生率与两种药物单药治疗时经验一致，未见新的安全性事件发生；所有级别不良事件发生率97.3%，3-4级不良事件发生率77.8%，严重不良事件主要与抗血管药物治疗导致的高血压35.9%、腹泻6.2%、蛋白尿4.4%等有关，其他严重不良反应事件为疲乏4.2%、食欲减退5.9%、体重减轻5.9%、丙氨酸转氨酶升高3.2%、天冬氨酸转氨酶升高3.2%等；常见irAEs为甲状腺功能减退57.6%、甲状腺功能亢进11.6%、结肠炎4.7%、严重皮肤反应3.2%、甲状腺炎2%、肝炎1.5%、肺炎1.2%等。由此可见，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物治疗子宫内膜癌患者，并不明显增加严重irAEs的发生率。相似的不良反应特征表现，在帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗子宫内膜癌的Ⅱ期临床研究KEYNOTE-146[9]中得到同样验证。值得一提的是，KEYNOTE-146研究纳入分析的常见AE事件均发生在治疗开始后的前10周，且大多数AE通过给药减量或对症治疗管理得到控制（图2）。
从前面研究可看出，无论ICIs单药或联合其他方案治疗，相比既往其他瘤种irAEs发生类型，ICIs治疗妇科肿瘤导致的irAEs未见新增类型，常见irAEs仍为甲状腺功能紊乱、食欲减退、皮肤反应、腹泻/结肠炎，少见肺炎、肝炎、肌炎等，大多数irAEs表现轻中度。从发生率上来看，ICIs单药治疗妇科肿瘤不良事件发生率明显低于化疗，且ICIs联合化疗和/或抗血管生成药物并未明显增加irAEs发生率或出现新的安全性事件，但ICIs联合小分子抗血管生成药物会增加甲状腺功能减退发生率。总的来看，ICIs治疗妇科肿瘤的安全性良好可控。
4. irAEs的分级和处理原则
根据美国国家癌症研究所制定的常见不良事件评价标准（CTCAE），该标准将所有不良反应分为5级，由轻到重分别为1级轻度、2级中度、3级重度、4级危及生命和5级死亡。国内中国临床肿瘤学会（CSCO）制定的《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（2021版）》对各类irAEs临床表现、发生率以及分级处理都进行详细的介绍[1]。国外美国国家综合癌症网络（NCCN）[2]、癌症免疫疗法协会(SITC)[3]、美国临床肿瘤学会（ASCO）[4]、欧洲肿瘤协会（ESMO）5出版的irAE管理指南中，对irAEs的分级和处理原则与国内指南推荐基本一致。
一般而言，ICIs治疗引起的irAEs，CTCAE 1级通常无需处理，大多可以继续ICIs 治疗，仅需密切观察患者的情况即可。CTCAE 2级需暂停ICIs 治疗（如为皮肤或内分泌症状，可继续治疗），部分器官损伤较大但症状较轻或停药后irAEs仍持续存在的患者，通过局部使用糖皮质激素或全身使用糖皮质激素治疗，待不良反应减轻后可继续接受ICIs治疗。CTCAE 3 或4 级的患者，需及时停药并立即使用糖皮质激素进行治疗，对糖皮质激素治疗3~5 天后症状未能缓解者，考虑在专科医师指导下使用其他免疫抑制剂（如英夫利昔单抗、维多珠单抗、他克莫司、麦考酚酯等）；出现3级irAEs的患者，基于临床风险/获益比评估是否恢复ICIs治疗；出现4 级irAEs 的患者，永久停用ICIs（表4）[1]。但对于一些罕见irAEs，如心肌炎、神经毒性等，由于这些irAEs对患者健康威胁风险高，特别是irAEs导致的心肌炎死亡风险高达39.7%[18]，因此，当出现这些罕见irAEs时，应及时暂停ICIs给药，并对症处理，通过及早干预和处理，患者往往也能获得较好转归。
5. 激素处理对irAEs预后及ICIs疗效的影响
一项事件级别分析显示[19]，治疗irAEs使用糖皮质激素要及时，延迟使用（＞5天）会影响部分PD-1抑制剂相关不良反应的最终处理效果，例如腹泻、结肠炎。因此，当irAEs发生时及早干预，患者转归可能更好。
此外，一项糖皮质激素对免疫检查点抑制剂疗效影响的综述指出[20]，启动ICIs治疗前持续超生理剂量使用糖皮质激素(＞10 mg/d泼尼松当量激素)，可能会影响ICIs治疗疗效，因而， 启动ICIs治疗前，需慎重考虑持续使用超生理剂量的糖皮质激素；但化疗前短期超生理剂量激素的预处理，则未显著影响ICIs的疗效。对于已发生irAEs，激素处理对其疗效未见显著负面影响。
综上，尽管ICIs发生作用机制尚未完全阐明，但irAEs分级管理已相对成熟，大多数irAEs表现轻中度且可逆。ICIs治疗妇科肿瘤方面，无论单药还是联合用药，未见新增irAEs类型发生，且联合治疗并不明显加剧irAEs的发生率及严重程度。应对irAEs方面，只要能做到及早发现及早干预，患者转归往往较好，相信这必将为妇科肿瘤患者免疫治疗的全程化管理带来更优提升。
1. 中国临床肿瘤学会（CSCO）《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2021版》.
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