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2022 BEST | 瑞戈非尼多管齐下抗肿瘤，开拓CRC治疗新思路

2022年09月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

结直肠癌（CRC）患者整体生存期较长，随着mCRC治疗线数越多，总生存期也越长，应该合理运用各种手段（药物、局部治疗等），有效排兵布阵，从而实现疗效最大化。从为患者保留更多后续治疗机会的角度考虑，如何设置合理的三线治疗优化方案？抗血管生成TKI瑞戈非尼单药或联合免疫治疗在CRC治疗中发挥了哪些重要作用？CRC肝转移患者的治疗难点有哪些？局部治疗联合口服TKI瑞戈非尼治疗可否为这部分患者带来获益？近期，BEST第9届拜耳肿瘤高峰论坛召开，【肿瘤资讯】特别邀请到中南大学湘雅医院曾珊教授、山东大学齐鲁医院刘联教授、天津市人民医院阎皓教授，针对以上CRC诊疗热点话题，结合临床实际经验，发表宝贵观点和见解。

曾珊教授：合理排兵布阵，优化选择，CRC三线治疗chemo-free方案促更长生存

曾珊

主任医师，教授，博士生导师

中南大学湘雅医院肿瘤化疗科主任
中华医学会肿瘤内科专家委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专家委员会委员
中国医师协会内科医师分会委员
中华医学会胰腺肿瘤学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌专家委员会委员
中国抗癌协会分子靶向治疗专业委员会委员
湖南省医学会恶性肿瘤精准诊疗学组组长
湖南省医学会癌症康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员
湖南省医学会肿瘤化疗学专业委员会副主任委员
湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主任委员
湖南省抗癌协会临床肿瘤学专业委员会副主任委员
湖南省抗癌协会理事

经过多年努力，晚期结直肠癌（CRC）已有一二三线标准治疗方案，主要包括化疗、靶向和免疫治疗药物，如何排兵布阵值得肿瘤科医生关注。除了MSI-H/dMMR mCRC，目前晚期CRC一线治疗标准方案为化疗±靶向药物，RAS/BRAF突变或野生型晚期CRC二线治疗一般继续选用靶向药物±其他化疗药物。一线二线已使用过非常强烈的化疗药物联合靶向，针对体能状态较好且有机会接受四线、五线甚至更后线抗肿瘤治疗的患者，三线治疗可能更倾向于选择chemo-free方案，以单药治疗为主，可选用TAS-102或多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）瑞戈非尼，一是使对化疗敏感的患者利用这段化疗空窗期恢复更好的体能，便于后线rechallenge（再挑战）抗EGFR单抗联合化疗；二是瑞戈非尼为多靶点抗血管生成TKI，较频繁化疗口服方便；三是前期数据已证实瑞戈非尼可改善肿瘤免疫微环境，这将有助于后线考虑免疫联合方案，从而使患者获得更长生存。
晚期CRC一线抗血管生成联合治疗失败后，二线或后线仍可以继续使用抗血管生成药物，并适当调整化疗药物。一线积极治疗几个周期进入维持阶段，此时一般会选用抗血管生成单抗联合口服化疗药物，疾病进展后重新启用前期使用过的缩瘤非常有效的化疗药物联合抗血管生成药物。但若化疗药物毒性较大，患者无法耐受，或者前期接受化疗联合靶向药物缩瘤效果不太好，始终处于疾病稳定状态，维持治疗失败后不太建议靶向药物继续与原来的化疗药物叠加/联合使用，此时跨线治疗原则为“当换则换”。当然，现今晚期CRC治疗中可选用的化疗药物尚有限，主要为铂类、伊立替康、氟尿嘧啶类等，总原则是“药尽其用”，我们希望只要有机会，尽可能将每种药物用到极致。

刘联教授：瑞戈非尼机制独特，多管齐下抗肿瘤疗效更突出

刘联

主任医师

山东大学肿瘤学博士，免疫学博士后，山东大学教授
山东大学齐鲁医院肿瘤内科主任，主任医师，博士生导师
山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专委会主任委员
山东临床肿瘤学会免疫治疗专委会主任委员
CSCO免疫治疗/甲状腺癌/肿瘤营养治疗专家委员会委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会（CGCA）内科学组委员
中国医药教育学会疑难肿瘤专委会常委
山东免疫学会理事
山东医师协会肿瘤科医师分会副主委
山东省医学会姑息医学分会青委会副主委
山东抗癌协会化疗分会委员兼青委会常委
山东医药生物技术学会细胞治疗技术与标准专委会副主委
山东免疫学会科普教育专委会副主委
山东医药教育学会肺癌专委会副主委
山东研究型医院学会肿瘤转移专委会副主委
山东疼痛医学会肿瘤整合医学专委会副主委
山东医师协会肿瘤精准医疗分会、肿瘤MDT专委会常委
国家食药监局新药审评中心数据核查员
教育部学位中心全国博硕士毕业论文评议专家
山东省科技专家库基金结题评审专家

免疫治疗之所以能够发挥独特疗效在于其可以改善肿瘤免疫微环境。倘若将肿瘤比作种子，则微环境就好比土壤，肿瘤的定植与转移均离不开周围环境的支持。既往的化疗、放疗与靶向治疗，主要针对肿瘤细胞本身，仅是阻断其通路或简单粗暴地将其杀死，而忽略了肿瘤赖以生存的微环境，这也是肿瘤杀不尽或是药物产生耐药的原因。免疫治疗主要针对人体的免疫系统，通过免疫细胞发挥免疫应答作用而杀死肿瘤细胞。抗血管生成治疗亦是针对肿瘤微环境，但主要是血管微环境。血管内皮生长因子（VEGF）不仅是局部血管杂乱生长的罪魁祸首，亦是免疫抑制因子，而抗血管生成主要针对VEGF，其与免疫治疗乃至免疫细胞治疗等的联合可以更好地发挥协同作用，为晚期结直肠癌（CRC）治疗带来新希望。
瑞戈非尼不仅是抗血管生成抑制剂，同时也是一款多靶点药物，可多管齐下发挥抗肿瘤作用。此外，瑞戈非尼作为可口服的小分子TKI，剂量可调、使用便捷，相对于其他大分子抗体药物，患者用药的依从性更好。在REGONIVO研究中，瑞戈非尼与免疫药物的联合为临床治疗晚期CRC开拓了新思路，引领了之后不同TKI与不同免疫药物的积极探索。

瑞戈非尼联合免疫治疗之所以能够发挥协同增效作用，除了瑞戈非尼本身具备抗血管生成药物对免疫微环境的改造之外，其还具有独到之处，例如可以抑制髓系来源的免疫抑制细胞（MDSC），阻断肿瘤细胞本身的信号传导通路。瑞戈非尼既可以针对种子，又能针对土壤，可多管齐下，因而抗肿瘤作用也更为突出。

阎皓教授：结直肠癌肝转移未来可期，瑞戈非尼联合治疗大有可为

阎皓

副主任医师

天津市人民医院肿瘤科副主任医师
天津市抗癌协会中西医结合肿瘤治疗专业委员会常委
天津市抗癌协会靶向专委会常委
天津市抗癌协会黑色素瘤专业委员会委员
天津市中医药学会肿瘤专委会委员
北京肿瘤防治研究会消化道肿瘤专业委员会委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员
中国医药教育协会肿瘤转移专委会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员
《肝癌电子杂志》通讯编委

瑞戈非尼联合局部治疗之所以能够在转移性结直肠癌（mCRC）中展现出非常好的临床疗效，其实可从其作用机制中得到解答。众所周知，瑞戈非尼为多靶点TKI，可改善肿瘤微环境，同时还具有抗血管生成、抑制肿瘤增殖等多种作用。其与经导管动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）等局部治疗联合，都取得了无进展生存（PFS）和总生存（OS）的获益。诚然相关内在机制还需要更多研究进行支持，但其展现出的良好疗效极具应用前景。
CRC肝转移患者进展较快，预后较差，是临床治疗的一大难点。为筛选出潜在转化治疗的患者，研究者们进行了积极探索。目前广泛使用的是欧洲肝转移灶评分标准，但其并不能完全甄别出优势人群。未来或可依据肿瘤的分子分型对肝转移患者给予分层管理，将使其治疗策略更为明晰。
在2022美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上有瑞戈非尼联合化疗的相关报道，不论是与单药卡培他滨还是与双药FOLFOX方案联合，都展示出不错的客观缓解率（ORR）和PFS。与局部治疗联合方面，放疗、局部射频消融治疗等联合瑞戈非尼的小规模临床研究均展示出很好的治疗前景。从目前的研究数据看，如果可以将患者进行精准分层，同时控制好药物的不良反应，充分发挥每种药物的价值，则可以为患者带来更多治疗选择。

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-HK