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王玮教授：食管癌治疗精准之路丨罗享先锋-三星汇

2022年12月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

为传递食管癌最新研究进展，全面提升食管癌诊疗水平，上海罗氏制药有限公司与良医汇共同搭建“罗享先锋-三星汇”专栏，为中国食管癌专家提供探讨食管癌诊疗新策略、研究新方向的学术交流平台。本期南方医科大学南方医院王玮教授与大家共同探讨食管癌治疗精准之路。

中国食管癌疾病负担沉重，发病率和死亡率占到全世界50%以上。中国食管癌病理类型以鳞癌为主，预后较差，大多数食管癌患者就诊时已经处于晚期。晚期食管癌既往治疗以化疗为主，一线治疗OS难以超过1年。尽管靶向治疗在很多肿瘤中大放异彩，但食管癌靶向治疗发展乏力。直至免疫治疗时代来临，免疫治疗从晚期食管癌后线、二线、一线发展到局部晚期和围手术期，系列研究都获得了阳性结果。

已有6项Ⅲ期研究证实晚期食管癌一线免疫联合化疗是优于化疗的。化疗联合免疫治疗可使中位OS延长3~7个月，ORR提高10%~20%，中位PFS提高0.2~1.7个月，中位缓解持续时间（DoR）延长1.1~2.4个月。二线治疗中，免疫单药较化疗将中位OS提高2个月左右，ORR和PFS获益较少，优势主要来源于DoR，中位DoR延长了3~4个月，最终转化为OS获益。这些研究结果提示，免疫治疗相对于化疗来说，是比较温和的，但疗效是比较持久的，到后面会越来越体现它的优势。此外，CheckMate 648研究双免疫治疗（PD-1抗体联合CTLA-4抗体）对比化疗也取得了良好结果，PD-L1 TPS≥1%患者中位OS从9.1个月提高到13.7个月，全部随机化（ITT）患者从10.7个月提高到12.8个月。同样，双免疫的主要优势体现在DoR上，ITT患者中位DoR从7.1个月提高到11.1个月，PD-L1 TPS≥1%患者中位DoR从5.7个月提高到11.8个月。CheckMate 648研究双免组的结果有4个提示：1.如果单纯使用免疫治疗，即使是双免疫，还是起效慢，早期死亡率高于化疗，OS曲线早期交叉。PFS没有显著获益，但是DoR比较长（甚至较化免组还要长），OS越到后面越好。证明双免疫也是温和且疗效持久。2.关于ORR，化疗联合免疫组是最好的。在ITT患者中，双免组和化疗组的ORR是差不多的；但在TPS PD-L1≥1%患者，双免组的ORR还是有优势的（35% vs 20%）；同时要注意的是，双免疫组的肿瘤应答表现为进展的患者最多，因此需要精准选择其获益人群。3.双免组在3个组中不良反应发生率最低，提示其温和。4.这个研究没有进行化免和双免之间的对比，但研究结果告诉我们，不管选择化疗+免疫还是双免，都要比单纯化疗好，我们可以根据两组不同的特点选择合适的病人。

免疫治疗有很多问题需要思考。最佳治疗模式到底是什么？如何在现有标准治疗模式下进一步提高疗效、扩大获益人群？是选择单免+化疗、双免、能否去化疗或者在某些人群中去化疗？不同机制的免疫检查点抑制剂的联合治疗有望实现优势互补。在选择双免疫的时候，除了PD-1/PD-L1外，还有很多新型免疫检查点，如TIGIT、LAG-3和TIM-3等都已经成为热门在研靶点。

TIGIT是一种新型免疫检查点，在2002年首次被基因泰克科学家发现，2008年证实TIGIT在体内T细胞中特异性表达，2012年证实TIGIT和PVR相互作用，2014年证实TIGIT会抑制抗肿瘤免疫反应。2016年TIGIT抗体Tiragolumab首次开展Ⅰ期临床试验，并在2019年首次开展Ⅲ期临床试验。

TIGIT在多种免疫细胞中都有表达，包括CD8+ T细胞（效应/记忆）, CD4+ T细胞（效应/记忆）, 调节性T细胞（Treg）和NK细胞，表明TIGIT在肿瘤免疫循环的多个步骤中发挥作用。TIGIT和CD226是PVR的共受体，TIGIT是免疫抑制性受体，CD226是免疫激活性受体，其中TIGIT和PVR的亲和力远远高于CD226。

TIGIT通过三种潜在机制抑制抗肿瘤免疫反应：1.TIGIT与PVR结合，通过TIGIT胞内抑制性信号，直接抑制效应T细胞和NK细胞；2.TIGIT与抗原递呈细胞（APC）上的PVR结合，可以下调 APC的功能，增加抗炎因子释放、减少促炎因子产生，从而抑制效应T细胞，并可促进Treg的免疫抑制功能；3.TIGIT可以顺式结合共刺激受体CD226以阻断其形成同源二聚体，并且，TIGIT-PVR的结合亲和力远远高于CD226-PVR，TIGIT可以与CD226竞争性结合PVR，阻断CD226共刺激信号的传递，从而抑制效应性T细胞。
Tiragolumab是基因泰克研发的一种具有完整Fc段的全人源化单克隆抗体，靶向TIGIT，可以阻止TIGIT与PVR结合，恢复或者加速肿瘤的免疫循环。

TIGIT通路和PD-1/PD-L通路互补：TIGIT与PD-1共表达于肿瘤浸润淋巴细胞，并且TIGIT和PD-1/PD-L1通路共同抑制CD226，因此PD-L1和TIGIT的共同抑制具有协同作用。临床前研究提示：对比单纯抗PD-L1或抗TIGIT，抗TIGIT联合抗PD-L1可以协同增效，显著改善肿瘤控制并延长生存期。

目前Tiragolumab在食管鳞癌中有两项Ⅲ期临床研究。SKYSCRAPER 08研究旨在晚期食管鳞癌一线治疗中对比Tiragolumab+阿替利珠单抗（抗PD-L1）联合化疗和安慰剂联合化疗的疗效，目前入组已经完成。另一项SKYSCRAPER 07研究是在不可切除局部晚期食管鳞癌中行根治性同步放化疗后未进展患者随机接受安慰剂、阿替利珠单抗联合安慰剂和Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗12个月或者直至疾病进展，目前研究正在入组中。期待这两项研究可以带来惊喜。

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Awa