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前沿 | 发现耐药癌细胞致命弱点,最新研究提供抗癌新靶点

2022年09月30日

来源:药明康德

日前,葡萄牙João Lobo Antunes分子医学研究所的科学家发现细胞的抗衰老结构——端粒设置了癌细胞可以承受的DN损伤阈值,超过这个阈值的细胞就不能继续分裂并最终死亡,这些发现为癌症治疗提供了新的可能性。该研究成果已整理发表于权威学术期刊《美国科学院院报》(PNAS)。



端粒是位于染色体末端的结构,在稳定染色体结构方面发挥着重要作用。不仅如此,端粒在每次细胞分裂时不断缩短,因此可作为细胞衰老的“时钟”。大多数癌细胞能够通过端粒酶的作用停止这个衰老时钟,以实现无限繁殖。端粒酶是一种对抗染色体末端缩短的分子,大约10%的人类肿瘤是由ALT细胞(端粒延长替代细胞)构成的,ALT细胞能够在没有端粒酶作用的情况下保持其端粒长度,并且对传统的化疗疗法具有抵抗性。ALT细胞一直让科学家们困惑不已,它在不拥有端粒酶的情况下如何保持它们的端粒不被降解?


在这篇PNAS研究中,研究人员发现ALT细胞能够在每次细胞分裂时在其端粒结构上保持可控的DNA损伤水平,而这一特征是其端粒延长所必需的,从而使得它们能够无限地分裂。在ALT细胞中,一种特殊的分子TERRA(端粒重复序列RNA)诱发了这种可控的DNA损伤,随后这些损伤经过断裂诱导端粒合成(BITS)过程被修复,最终导致端粒长度增加。TERRA分子在正常细胞中的含量很低,但在ALT细胞中该分子的含量却显著升高。然而ALT细胞端粒能承受的损伤是有限度的。研究人员发现,当TERRA的表达超过一定水平时,细胞将停止分裂并死亡。


图片来源:123RF


这项研究是建立在该团队之前关于TERRA的工作基础上,在既往研究中他们成功开发了一种分子来抑制TERRA转录,并最终减少了ALT细胞端粒的DNA损伤,阻止了端粒延伸。在最近发表的这篇PNAS研究中,研究人员想知道如果他们反其道而行之,利用分子工具在ALT细胞中过度表达TERRA会发生什么。根据他们的设想,ALT细胞内可能有一个TERRA阈值,超过这个阈值,细胞端粒的损伤就会过量,导致修复机制因工作量过载而失灵。而实验结果证实了这一假设,TERRA造成的高水平DNA损伤让DNA修复机制应接不暇,以至于细胞需要招募其他端粒来帮忙。这导致了多个端粒的同时丢失、细胞分裂受阻。这些研究结果表明,TERRA分子很可能是一个多功能的癌症治疗靶点:通过降低TERRA的水平,我们可以阻止端粒长度的维持,而如果增加TERRA的水平,我们可以将癌细胞中的DNA损伤上升到其无法承受的水平,最终导致癌细胞死亡。


据了解,该团队目前正在确定可以激活或抑制TERRA表达的蛋白质。文章的第一作者,Bruno Silva博士在接受Fierce Biotech的采访中表示,他们计划开发靶向上述蛋白因子的小分子,并对ALT细胞进行测试。虽然业界已经开发了一些端粒酶抑制剂药物来治疗各种癌症,但针对TERRA的药物还没有问世。如果TERRA靶向疗法研制成功,有望为解决肿瘤耐药性难题提供新的希望。



参考资料:

[1] Silva, Bruno et al. “The alternative lengthening of telomeres mechanism jeopardizes telomere integrity if not properly restricted.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol. 119,39 (2022): e2208669119. doi:10.1073/pnas.2208669119

[2] Telomere-lengthening molecule could be treatment-resistant cancer's Achilles heel,Retrived Sep 22nd, 2022, from https://www.fiercebiotech.com/research/telomere-lengthening-molecule-treatment-resistant-alt-cancer-cells-could-be-their-achilles

[3] How much (DNA) damage can a cancer cell tolerate? Retrived Sep 22nd, 2022, from https://www.eurekalert.org/news-releases/964979?

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责任编辑:肿瘤资讯-Kate
排版编辑:肿瘤资讯-Kate


评论
2022年10月08日
徐宝连
浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科
端粒设置了癌细胞可以承受的DN损伤阈值,超过这个阈值的细胞就不能继续分裂并最终死亡,这些发现为癌症治疗提供了新的可能性。
2022年10月06日
颜昕
漳州市医院 | 乳腺外科
,最新研究提供抗癌新靶点
2022年10月06日
陈明亮
保定市徐水区中医医院 | 普通外科
发现耐药癌细胞致命弱点,最新研究提供抗癌新靶点