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【2022 ESMO】ReFocus试验：RLY-4008有望改变伴有FGFR2 融合或重排的胆管癌患者治疗现状

2022年09月19日

编译：焰火在深海

来源：肿瘤资讯

2022ESMO大会已于当地时间9月9日在法国巴黎顺利召开。ReFocus试验数据证实了 RLY-4008对未接受过FGFR抑制剂治疗、伴有FGFR2 融合或重排的胆管癌患者的潜在临床益处。让我们一起来看看吧！

背景

既往研究已验证FGFR2基因改变与胆管癌的生物学相关性，靶向FGFR信号已迅速成为一种有前途的治疗方法，并取得了20-40% 客观缓解率（ORR）和5-9个月缓解持续时间（DOR）的疗效^[1]。然而，脱靶毒性和FGFR2耐药性的出现限制了其疗效。RLY-4008是首个高选择性的强效FGFR2不可逆口服小分子抑制剂。该研究旨在确定RLY-4008在伴有FGFR2融合或重排的FGFR抑制剂初治胆管癌患者的初始有效性和安全性。

方法

ReFocus（RLY-4008-101）是一项I/II期研究（NCT04526106），招募的所有晚期实体瘤的患者均进行RLY-4008口服（20-200mg QD或BID）。根据RECIST v1.1通过独立审查评估（研究者评估）肿瘤缓解。

主要终点是客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

在所有给药患者中分析安全性，在FGFR2 f/r、FGFRi初治、有可测量疾病且有机会进行 < 2次肿瘤评估以确认缓解的 CCA 患者中分析疗效。

结果

截至2022年6月1日，共38名未接受过FGFR抑制剂治疗、伴有FGFR2 融合或重排的胆管癌患者入组。大多数患者接受了推荐的II期剂量；68% 患者目前仍在接受治疗，中位持续时间为6个月（<0.1 - 18.5个月）。

所有剂量均显示出较强的疗效，特别是接受了推荐的II期剂量患者的ORR达到88%。其中一例接受推荐的II期剂量治疗的病人达到了近乎完全缓解，并随后以根治性为目的切除了肿瘤。DOR尚不成熟，大多数缓解正在进行中。

安全性方面：在所有剂量中（N=195），最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）是轻度口腔黏膜炎（48%）、掌足红肿触痛（PPE）综合征（46%）和口干（31%）。没有观察到4/5级的TRAEs。

结论

RLY-4008是一种极具前景的FGFR2抑制剂，有可能改变现有未接受过FGFR抑制剂治疗、伴有FGFR2 融合或重排的胆管癌患者的临床治疗现状。

临床试验号：NCT04526106

编辑总结

目前对胆管癌的主要疗法是手术切除，然而胆管癌早期没有明显症状，多数患者在确诊时已失去手术时机。

局部晚期和转移性胆管癌无法通过手术完全切除，目前的标准治疗选择主要为化疗、放疗、肝移植，患者预后不良。肝内胆管癌的5年生存率只有9%，而且在亚洲人群中发病率更高。

FGFR信号是人类癌症中最常见的失调通路之一，通过各种分子机制，如FGFR基因的扩增、融合、错义突变^[2]。

FGFR信号的失调与抗癌药物抗性的增殖、存活和发展以及促进肿瘤微环境中的新血管生成和免疫逃避有关。

从诊断和治疗的角度来看，胆管癌中最相关的FGFR突变表现为FGFR2融合或重排^[3]。既往研究表明RLY-4008在癌细胞系中表现出FGFR2依赖性的抗癌活性，在缩小肿瘤同时，对其他靶标（包括FGFR家族的其他蛋白）影响极小，具有良好的抗脱靶特性。

本次报告的试验数据证实了RLY-4008对未接受过FGFR抑制剂治疗、伴有FGFR2 融合或重排的胆管癌患者的潜在临床益处。

在药物安全性方面大部分所产生的不良反应多是预期中与FGFR2相关、可管理的低级治疗相关不良反应。试验中没有观察到4或5级的不良反应。

参考文献

1.Abou-Alfa, G.K., et al., Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. The Lancet. Oncology, 2020. 21(5): p. 671-684.

2.Cancer Genome Atlas Research, N., Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers. Nature, 2012. 489(7417): p. 519-525.

3.Bekaii-Saab, T.S., et al., FIGHT-302: first-line pemigatinib vs gemcitabine plus cisplatin for advanced cholangiocarcinoma with FGFR2 rearrangements. Future Oncol, 2020. 16(30): p. 2385-2399.

责任编辑：肿瘤资讯-B
排版编辑：肿瘤资讯-B