副主任医师、博士、硕士研究生导师
中华医学会放射治疗学分会中枢神经肿瘤学组委员
陕西省医学会放射肿瘤治疗分会常委兼秘书
陕西省抗癌协会放疗专委会常委
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会第二届委员会胃肠肿瘤放疗学组委员
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会第二届委员会肝癌放疗学组委员
陕西省抗癌协会青年工作委员会副主任委员
陕西省营养学会肿瘤营养分会副主任委员
陕西省肿瘤防治联盟鼻咽癌专业委员会常委
BRAF(v-raf Murine Sarcoma Viral Oncogene Homolog B1) 编码RAF激酶蛋白，属于RAS-RAF-MEK-ERK，即MAPK/ERK信号通路，是丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 细胞信号通路中的关键介质，MAPK细胞信号通路在细胞增殖、存活和分化中发挥作用。BRAF 是癌症中最常见的突变激酶,常见于黑色素瘤 (40–50%)、甲状腺癌 (10–70%)、浆液性卵巢癌（约30%）、结直肠癌（约10%）和非小细胞肺癌（约3–5%）。BRAF 中报告最多的致癌驱动突变是V600E（约90%），在胶质瘤，BRAF V600E突变也非常见，但其在胶质瘤各亚型的发生率和治疗现状目前还尚未有定论。接下来我们通过对近期发表在杂志上一篇综述的解读，来了解下这方面的情况。
研究题目
BRAF V600 在胶质瘤患者中的突变率和使用 BRAF 抑制剂的系统综述
研究目的
1、确定WHO分类内各诊断类别中 BRAF V600 的患病率。
2、估算 BRAFi (BRAF inhibitors) 在儿童和成人 V600 突变的低级别胶质瘤 (LGG) 和高级别胶质瘤(HGG)的使用情况和治疗反应。
研究方法
研究检索了 MEDLINE, Embase, Cochrane 等数据库，采集截至2020年10月的数据。
研究结果
胶质瘤（WHO指南分类）BRAF V600患病率
在患病率估算中纳入了182个研究共计13682例胶质瘤患者，根据WHO指南对胶质瘤患者进行诊断分类。对胶质瘤实体瘤进行亚组分析，计算纳入研究的数量，总结估计值和I2统计学信息。
在48种胶质瘤中，BRAF V600 突变最常见于上皮样胶质母细胞瘤(eGBM)，平均患病率为69%(95%CI: 45-89%; I2 =86%)，其次是多形性黄色星形细胞瘤(PXA)56%(95%CI: 48-64%; I2 =45%)，间变性多形性黄色星形细胞瘤(aPXA)38%(95%CI: 23-54%; I2 =34%)、节细胞胶质瘤(GG)40%(95%CI: 33-46%; I2 =67%)和间变性神经节细胞胶质瘤(aGG)46%(95%CI: 18-76%; I2 =0%)等，48个亚型的全部患病率如下图。
图1. 胶质瘤实体瘤中BRAF V600患病率估计值的森林图
BRAFi 在 BRAF V600 突变体胶质瘤中的应用的生存分析
在测算 BRAFi 的治疗反应的过程中，纳入了93项研究，共计394个患者，其中 241儿童患者， 144成人, 9例不确定。
在儿童组中（241例），中位年龄为9.0岁（范围：0.1-17.0，n = 160），142例儿童患者中，69例 (48.6%) 为女性。其中158例 (65.5%) 存在 V600E 突变。3例 (1.2%) 存在 V600D 突变，80例 (33.2%) 病例为 V600 NOS。
在成人组中，中位年龄为34.0岁（范围：18.0-62.0岁，n = 143），60/118例 (50.8%) 为女性，其中120例 (83.3%) 肿瘤有 V600E 突变，24 (16.7%) V600 NOS。
在儿童组中，有91例 LGG；66例 (27.4%) 为 I 级，25例 (10.4%) 为 II 级。HGG 27 例；Ⅲ级18例 (7.5%)，Ⅳ级9例 (3.7%)。17例 (7.1%) 胶质瘤未分级，106例 (44.0%) 胶质瘤未按分级或类型说明。在成人组中，有41例 LGG；19例 (13.2%) 为 I 级，22例 (15.3%) 为 II 级。HGG 100 例；Ⅲ级46例 (31.9%)，Ⅳ级54例 (37.5%)。3例 (2.1%)。根据年龄和肿瘤分级分类的生存情况如下表。
表1. 按年龄和肿瘤分级分类的中位 PFS 和 OS
既往治疗特征：
241例儿科患者中的60例 (24.9%) 接受了手术，68/241例 (28.2%) 患者接受了放疗，93/241例 (38.6%) 患者接受了化疗。144例成人患者中有109例 (75.7%) 接受了手术，131/144例 (91.0%) 接受了放疗，121/144例 (84.0%) 接受了化疗。135例 (56.0%) 儿童患者和2例 (1.4%) 成人患者未报告任何既往治疗。
接受 PARPi 治疗情况：
61例 (25.3%) 儿童患者接受维罗非尼单药治疗，66例 (27.4%) 接受达拉非尼单药治疗，47例 (19.5%) 接受达拉非尼联合曲美替尼（一种 MEKi）治疗。67例患者 (27.8%) 未详细说明用于治疗的 BRAFi。儿童中位治疗时间为13.8个月（IQR；17.2个月，范围：0.1-63个月），152/241例 (63.1%) 患者报告。
在成人患者中，43例患者接受维罗非尼单药治疗 (29.9%)，而3例患者接受曲美替尼联合治疗 (2.1%)，4例患者接受考比替尼治疗 (2.8%)。144例患者中的13例接受达拉非尼单药治疗 (9.0%)，而81例接受联合曲美替尼治疗 (56.3%)。140/144例患者 (97.2%) 报告的成人中位治疗时间为8个月（IQR；12.4个月；范围：0.1-54.6个月）。9例 HGG 患者（1例儿童，8例成人）报告在治疗期间由于不良事件或治疗无效而改变 BRAFi。6例患者从维罗非尼 (n = 5) 或PLX8394(n = 1) 换用达拉非尼，3例从达拉非尼换用维罗非尼。
35/241例(14.5%)患者报告数据，儿童队列的中位PFS 为9个月(IQR；10.7个月，范围：0.5-38个月)。从10/11例(90.9%)儿童患者死亡数据中，得出中位OS 为4.5个月(IQR；8.2，范围：0.5-22个月)。
90/144(62.5%)例患者报告数据，成人患者的中位PFS 为3.8个月(IQR；7.2个月，范围：0.1-40个月)。从34/34例(100%)成人患者死亡数据中，得出成人队列的中位OS 为8.2个月(IQR；7.5个月；范围：0.1-40个月)。
图2. 按年龄和肿瘤分级分类PFS的 Kaplan-Meier 生存曲线
BRAFi 治疗缓解情况：
154例儿童患者达最佳肿瘤缓解，其中8例(5.2%)完全缓解，63例(40.9%)部分缓解，68例(44.2%)疾病稳定，15例(9.7%)疾病进展。125例 (83.8%) 为LGG（4例完全缓解，53例部分缓解，64例稳定，8例进展），25例 (16.2%) 为 HGG（4例完全缓解，10例部分缓解，4例稳定，7例进展）。
137例成人患者达最佳肿瘤缓解，其中10例(7.3%)完全缓解，48例(35.0%)部分缓解，43例(31.4%)疾病稳定，36例(26.3%)疾病进展。39例 (28.5%) 为 LGG（4例完全，17例部分，16例稳定，2例进展），97例 (70.8%) 为 HGG（6例完全，31例部分，27例稳定，33例进展）。
总之，BRAF V600在 eGBM、PXA、aPXA、GG、aGG中的患病率较高，在星形母细胞瘤、DIA、SEGA、DNET、DA 和 PA 中的患病率较低。该研究为 BRAFi 在 V600 突变胶质瘤中的辅助临床研究提供依据。
刘锐教授点评
该篇综述目前是关于胶质瘤中 BRAF V600 突变率以及在 V600 突变胶质瘤中使用 BRAFi 的较大系统综述和荟萃分析。尽管荟萃分析中纳入的研究部分存在偏倚风险，证据具有局限性。但 BRAF 突变在胶质瘤的总体突变较小，限制了大样本临床研究的进行。而这项研究中，通过大量数据对胶质瘤亚型中 BRAF V600 的发病率进行了估算，覆盖胶质瘤亚型广，具有一定临床参考价值；且该研究总结了 BRAF V600E 临床的治疗方案和治疗效果，因此可以给临床一些较为具体的提示。
从该研究估算的儿童、成人的 BRAF V600 胶质瘤突变率与既往研究结论一致，儿童患者患病率较成年人高。
从中我们也了解到 BRAFi 的治疗情况。患者接受 BRAFi 的治疗方案大部分为单用或联合其他靶向药如MEK抑制剂。虽然文中未对这两种方式的具体缓解情况进行对比，但考虑到胶质瘤的复杂的肿瘤微环境、强异质性，多种通路调控肿瘤增殖、旁路激活等种种复杂情况，联合方案探索更显稳妥。此外，其他类型实体瘤中 BRAFi 多数是通过联合 MEKi 抑制剂方案进行获批，如本年年中美国 FDA 加速批准 dabrafenib/ trametinib 组合疗法，用于治疗携带 BRAF V600E 突变的无法切除或转移性实体瘤成人和6岁以上儿科患者。
而除了 MEKi 外，还可以进行其他方向的联合探索，例如有研究发现对 BRAF V600E 特异性抑制剂的内在耐药性部分源于 EGFR 和下游信号通路的反馈激活，也有小样本数据表明在转移性结直肠癌 BRAF V600突变患者对 EGFR 抗体有一定的治疗响应，未来在胶质瘤中也可以进行类似的探索。
此外，临床也应逐渐加大对该靶点检测的重视程度，目前 BRAF 检测并非胶质瘤常规检测，加大筛查力度，减少误检、漏检也是获得精准治疗中不可漏掉的环节，检测技术的准确性、方便性、价格也对普及检测至关重要。当然，加大检测力度也必须基于合理的临床逻辑，在临床实践中需要积累数据去了解疾病本质是一方面，检测到突变后对应治疗的可及程度、靶点本身突变对于疾病预后的影响及其更深层的内在机制、以及需患者承受的经济成本，这些方面都需要被考虑到。
排版编辑：肿瘤资讯-CYX
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