2022年9月9日~13日（欧洲中部夏令时间，CEST），国际顶级学术盛会——欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会以线上与线下相结合的形式在法国巴黎召开。作为欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议，多项重磅研究于会议期间公布。在本次会议中，共有3项安罗替尼消化道肿瘤相关研究入选，内容涉及结直肠癌与食管鳞癌，从食管癌术前新辅助到结直肠癌一线治疗的探索。值此国际盛会召开之时，本文特整理安罗替尼在本次ESMO消化道肿瘤领域的重要研究数据，以飨读者。
结直肠癌
ALTER-C-001研究更新结果：安罗替尼联合XELOX一线及安罗替尼单药维持治疗晚期结直肠癌的单臂、多中心、II期研究
402P: Updated results from the multicenter phase II, ALTER-C001 trial: Efficacy and safety of anlotinib plus XELOX regimen as first-line treatment followed by maintenance monotherapy of anlotinib for patients with mCRC
第一作者：四川省肿瘤医院 燕锦
通讯作者：四川省肿瘤医院 燕锦
抗VEGF或抗EGFR靶向药物联合化疗是转移性结直肠癌（mCRC）的标准一线治疗方案，但是，目前探索小分子抗血管生成药物作为维持治疗的研究较少。安罗替尼是一种新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖，在晚期mCRC三线治疗的多中心、随机对照研究中，安罗替尼显著延长了mCRC患者的无进展生存期（PFS）且毒性可控。本文报道安罗替尼联合XELOX作为一线治疗继以安罗替尼单药维持治疗mCRC的最新研究数据。
研究计划纳入29例未经系统治疗的晚期转移性结直肠癌（mCRC）患者，予安罗替尼（10 mg，po，qd，d1-14）+奥沙利铂（130 mg/m2，ivgtt，d1）+卡培他滨（1000 mg/m2，po，bid，d1-14）治疗6个周期（q3w），疗效达CR/PR/SD的患者进行安罗替尼（12 mg，po，qd，d1-14，q3w）维持治疗，直至疾病进展。
截至2022年4月22日，研究共纳入31例患者，中位年龄为57岁，以男性、肝转移、直肠癌为主，42%患者有化疗史，90%患者有2个以上转移灶。24例患者可评估疗效，患者最长治疗时间为17.5个月，中位PFS为7.79个月（95%CI: 6.80~8.78），中位DOR为5.98个月（95%CI: 4.32~7.64）（图1）。其中疗效达到PR的患者占62.5%（15/24），疗效达SD的患者占29.2%（7/24），疗效达PD的患者占8.3%（2/24）；患者ORR达62.5%（95%CI: 40.6~81.2），DCR达91.7%（95%CI: 73.0~99.0）（图2）。在安全性方面，多数治疗相关不良事件（TRAEs）为1-2级。3级或以上的TRAEs包含高血压（16%）、中性粒细胞减少症（13%）、高甘油三酯血症（10%）、白细胞减少症（7%）、贫血（3%）、恶心和呕吐（3%）。1例5级TRAE，为治疗2.7个月发生的血细胞三系降低。
本研究初步结果显示，安罗替尼联合XELOX一线及安罗替尼单药维持的治疗方案给晚期结直肠癌患者带来了临床获益，且安全性可耐受。
图1. 24例接受安罗替尼联合XELOX治疗的mCRC患者的缓解持续时间和无进展生存期的KM曲线
图2. 可评估mCRC患者的肿瘤最佳缓解的瀑布图（n=24）
评价安罗替尼联合化疗一线治疗RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌有效性和安全性的随机、开放、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究
441TiP: A multicenter, randomized, open-label, phase III study of anlotinib plus CAPEOX versus bevacizumab plus CAPEOX as first-line therapy in patients with RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal cancer
第一作者：浙江大学医学院附属第二医院 丁克峰
通讯作者：浙江大学医学院附属第二医院 丁克峰
化疗联合抗VEGF或抗EGFR单克隆抗体是转移性结直肠癌（mCRC）患者的一线标准治疗方案。其中大分子抗血管生成药物贝伐珠单抗已经被广泛应用，但小分子口服的抗血管生成药物尚未在结直肠癌一线治疗领域取得高级别的循证证据。安罗替尼主要作用靶点为VEGFR 1/2/3、FGFR 1-4和PDGFR α/β，可抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖。在II期研究ALTER-C002（NCT04080843）中，安罗替尼联合CAPEOX一线治疗RAS/BRAF野生型mCRC患者显示出潜在的抗肿瘤活性和良好的安全性。故开展本III期研究，旨在比较安罗替尼联合CAPEOX与标准治疗方案一线治疗RAS/BRAF野生型mCRC患者的疗效和安全性。
本研究为一项多中心、随机、开放标签、平行对照、非劣效设计的III期临床研究。主要入组标准为ECOG PS 0/1，经MDT评估为RAS/BRAF野生型转移性结直肠腺癌且不可切除的患者。主要排除标准为MSI-H或dMMR、或可切除或潜在可切除的转移性或既往接受过系统性mCRC治疗的患者。研究分层因素为原发肿瘤位置和既往是否接受过辅助治疗，计划入组698例患者，按1︰1的比例随机分配到安罗替尼组或贝伐珠单抗组。两组患者都将接受4-8个周期的诱导治疗（CAPEOX+安罗替尼或贝伐珠单抗），疗效达CR/PR/SD的患者进行维持治疗（卡培他滨+安罗替尼或贝伐珠单抗），直到疾病进展或不耐受的毒性。主要终点是由独立评审委员会评估的PFS。次要终点为研究者评估的PFS、OS、ORR、DCR、DOR、肝转移切除率、生活质量和安全性（图3）。这项试验于2021年5月启动，目前正在入组中。
图3. 研究设计图
食管鳞癌
安罗替尼联合白蛋白紫杉醇和顺铂作为食管鳞癌新辅助治疗的单臂、开放性II期研究更新数据
1252P: Update results of anlotinib combined with nab-paclitaxel and cisplatin as neoadjuvant treatment for esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): a single-arm, open-label phase Ⅱ clinical trial
第一作者：安阳市肿瘤医院 张艳峰
通讯作者：安阳市肿瘤医院 苏文中
新辅助治疗联合食管癌切除术是局部晚期食管癌的标准治疗方法，目前新辅助治疗在疗效和安全性方面尚无法满足临床需求，多种新方案正在探索中。本研究为一项安罗替尼联合白蛋白紫杉醇和顺铂新辅助治疗食管鳞癌（ESCC）的探索性研究，纳入TNM分期II-III期可手术的ESCC患者，新辅助治疗2周期：安罗替尼（12 mg，po，qd，d1-14，q3w）+白蛋白紫杉醇（175 mg/m2，iv，d1，q3w）+顺铂（20 mg/m2，iv，d1-3，q3w），新辅助治疗结束4周后进行食管癌切除手术。
在2021年4月至2022年4月期间共纳入33例ESCC患者，其中22例患者在新辅助治疗2周期后接受手术治疗，4例患者选择了其他治疗方案，7例患者仍在新辅助治疗阶段。接受手术治疗的患者（n=22）纳入本次分析。患者中位年龄63.5岁（47-72岁）；其中男性16例（72.7%），女性6例（27.3%）；II期患者3例（13.6%），III期患者19例（89.4%）；原发灶位于食管上、中、下段的患者分别为5例、13例和4例。
截至2022年4月10日，最佳疗效结果如图4所示，6例CR，13例PR，3例SD。ORR为86.4%（95%CI: 65.1~98.5），DCR为100.0%（95%CI: 84.6~100.0）。22例（100.0%）患者接受了R0切除手术，其中4例（18.2%）为pCR。中位DFS尚未达到。在安全性方面，最常见的1-2级TEAEs为胃肠道反应（81.8%）、肝损伤（18.2%）、低钾血症（15.2%）、恶心呕吐（15.2%）和骨髓抑制（12.1%）；3级以上TEAEs为中性粒细胞减少症（3%）。
研究初步结果表明，对于局部晚期ESCC患者，安罗替尼联合白蛋白紫杉醇和顺铂新辅助治疗方案初步显示出一定的疗效和良好的安全性。
图4. 接受手术的22例患者的肿瘤最佳缓解情况
总结
消化道类肿瘤是中国高发的恶性肿瘤大类，其中，结直肠癌和食管癌均是癌症发病和死因谱上排名前十的癌症，且总体来说患者预后不理想，大量患者存在未被满足的临床需求。
安罗替尼是由我国自主研发的1.1类抗肿瘤新药，是临床上广泛应用的小分子多靶点抗血管生成抑制剂，已在消化道肿瘤领域开展多项研究，初步探索了其疗效和安全性。在2022年的重要国际学术会议中，安罗替尼治疗消化道肿瘤的相关研究屡获殊荣，其中有10项研究登上2022 ASCO GI会议、9项研究登上2022 ASCO会议、3项研究登上2022 ESMO会议，且均显示出了不错的疗效。期待未来安罗替尼继续生成更多高级别循证医学证据，为消化道肿瘤患者带来更多希望和治疗选择！
排版编辑：Mikasa
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