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2022 BEST | 瑞戈非尼单药和联合用药探索，丰富方案选择，全面助力晚期CRC获益

2022年09月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

结直肠癌（CRC）疾病负担重，易发生转移，大多数中国患者诊断时已处于晚期，晚期CRC不同治疗线的治疗目的不同，接受后线治疗的生存期延长。靶向药物相较于化疗为晚期CRC治疗的新策略，已从临床研究走向临床广泛应用，以瑞戈非尼为代表的抗血管生成靶向药物及靶免联合疗法为晚期CRC的临床用药和治疗提供了新思路和新希望，持续改善患者的预后。近期，BEST第9届拜耳肿瘤高峰论坛召开，【肿瘤资讯】特别邀请到四川大学华西医院曹丹教授、南昌大学第一附属医院项晓军教授、山东省肿瘤医院牛作兴教授，就抗血管生成类药物在mCRC中的应用时机、靶免联合应用探索和瑞戈非尼抗血管生成治疗机制、用药剂量及不良反应管理经验等话题分享见解。

曹丹教授：抗血管生成药物为ICI黄金搭档，晚期CRC靶免联合探索在路上，备受期待

曹丹

主任医师，博士生导师
四川大学华西医院腹部肿瘤科主任
四川省卫健委学术技术带头人
CSCO胰腺癌/CSCO神经内分泌肿瘤专委会委员
中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员
中国抗癌协会热灌注化疗专委会副主任委员
四川省肿瘤学会神经内分泌肿瘤专委会主任委员
四川省抗癌协会肿瘤内分泌专委会候任主任委员
四川省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员
四川省医师协会胰腺病分会副会长
国家自然科学基金评审专家
《Frontiers in Pharmacology 》SCI杂志客座副主编
以第一作者或通讯作者发表SCI论文30余篇，主持国家自然科学基金3项，省科技厅1项，华西医院1.3.5重大项目1项，累计经费400万。

随着精准治疗时代的来临，晚期CRC治疗中临床医生特别关注的方向主要聚焦于以下方面：一是CRC分子生物学特征，即是否存在KRAS/BARF突变或其他基因变异；二是发生部位，右半和右半肠癌治疗方案选择存在差异；三是肿瘤免疫微环境特点，例如MSI-H CRC免疫新生抗原丰富，这类人群有可能从免疫治疗中获益更大。

近年来晚期CRC靶免联合治疗进行了一些探索，例如小分子TKI瑞戈非尼或大分子贝伐珠单抗联合免疫。目前认为抗血管生成药物是免疫检查点抑制剂（ICI）的黄金搭档，在不同肿瘤中靶免联合表现不同，即使在同一瘤种中，表现也存在差异，例如靶免方案用于MSI-H或者MSS型CRC患者，获益不同。故此未来晚期CRC靶免联合探索应关注：第一，联合免疫治疗前精准检测Biomaker很重要，除却MSI-H、TMB，还要关注其他Biomaker。此外，是否存在POLE突变、BARF突变？肿瘤免疫微环境评分如何？第二，评价疗效的时间点值得探索。众所周知，免疫治疗起效较慢，早期疗效有可能不显著，但一旦起效免疫“拖尾效应”比较明显，中晚期免疫治疗控制肿瘤生长的作用比较凸显。第三，组织病理和液体活检结果有助于判断免疫治疗所带来的改变。随着诊断技术的提高、对肿瘤微环境认识的加深，未来将有更多方向值得关注。

晚期CRC患者综合治疗获益最大化的关键在于科学合理安排诊疗、进行全程管理。后线治疗一定会受到前线治疗的影响，药物排兵布阵很重要，科学合理安排每一线治疗能最大化提高患者的生存期，自然总生存期将明显改善，故此应将全程管理提至首位，结合患者的身体状况、肿瘤特点及家庭经济情况，安排好一二三线及后线用药。此外，除了生存期，也要关注其生存质量，希望尽量增加患者在家时间、减少住院时间，例如目前开展的日间服务中使用口服药也是为了提高其生存质量。

项晓军教授：晚期CRC需要全程抗血管治疗，瑞戈非尼优势独具、应用广泛

项晓军

南昌大学第一附属医院
肿瘤医学中心副主任、主任医师、博士生导师
江西省百千万人才、江西省杰出青年
CSCO结直肠癌专委会委员
CSCO胰腺癌专委会青年委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会青年委员
北京癌症防治学会胃癌防治专委会常委
江西省整合医学学会肿瘤免疫治疗分会主任委员
江西省医师协会放射肿瘤治疗医师分会副主任委员
江西省营养学会肿瘤营养专委会副主任委员
江西省保健学会肿瘤分会副主任委员
江西省抗癌协会理事

在晚期结直肠癌（CRC）治疗过程中持续抗血管治疗贯穿始终，因为肿瘤生长过程中需要血管进行营养支持。持续抗血管治疗可使肿瘤生长停滞或退缩，使肿瘤新生血管减少；而中断抗血管治疗，在一周左右肿瘤血管又会重新生长与密集。当一线使用贝伐珠单抗联合化疗出现耐药后，其他因子或替代通路可导致肿瘤血管继续生长，此时便需要其他药物继续发挥抗血管生成作用。

瑞戈非尼常被冠以抗血管小分子TKI之称，但其作用不止于抗肿瘤血管生成。瑞戈非尼可抑制VEGF受体1~3、血小板衍生生长因子（PDGF）受体、成纤维细胞生长因子（FGF）受体、RET、KIT、TIE等多靶点通路，通过血管生成、肿瘤生长及肿瘤微环境三个途径发挥抗肿瘤作用。瑞戈非尼的抗血管生成作用之所以被反复强调，是因为在贝伐珠单抗治疗失败后使用瑞非尼较直接使用西妥昔单抗可带来更长的生存期，其抗血管生成作用强大。此外，瑞戈非尼还能下调PD-L1表达，增强免疫疗效。

瑞戈非尼肠癌适应证上市基于全球CORRECT研究和亚洲CONCUR研究，目前是晚期CRC的三线标准治疗。相较于其他三线治疗药物，瑞戈非尼具有独特优势：一是不良反应发生率低且可控，特别是在患者历经前线高强度的一二线化疗或化疗联合靶向治疗后，骨髓功能和体能状态评分不太适合继续联用化疗时，瑞戈非尼具备良好的介入时机。二是前线应用抗血管生成耐药后，瑞戈非尼可以覆盖贝伐珠单抗耐药后血管生成通路或因子的激活。

对于瑞戈非尼的未来探索，目前有很多学者尝试在不同阶段使用瑞戈非尼进行联合治疗，如瑞戈非尼与免疫药物联合、与化疗药物联合，或是在局部晚期CRC中尝试“去化疗”方案等，进一步打开了瑞戈非尼临床应用的新思路。

牛作兴教授：灵活优化剂量方案，兼顾疗效与安全性，促更长生存

牛作兴

主任医师，硕士研究生导师消化内二病区主任
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专家委员会委员
中国医促会消化道肿瘤多学科分会副主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会执行委员会委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会胃肠分委会常务委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会内科治疗专业委员会委员
中国医师协会外科医师分会MDT专业委员会委员
山东省抗癌协会理事会常务理事
山东省抗癌协会消化道肿瘤分会前任主任委员
山东省抗癌协会生物治疗分会副主任委员
山东省抗癌协会化疗分会常务委员
山东省医师协会胃肠MDT专委会副主任委员
山东省医师协会肿瘤科医师分会常务委员

晚期CRC抗肿瘤药物目前主要包括化疗和靶向药两大类，不同药物的作用机制和毒性反应存在差异。化疗药物主要毒副反应为恶心、呕吐、骨髓抑制、肝肾功能损伤、脱发等，需积极监测，如化疗后至少每周复查一次血/尿常规。抗血管生成药物贝伐珠单抗主要毒副反应包括高血压、蛋白尿、出血，抗EGFR单抗常见不良反应包括腹泻、皮疹。建议监测所有可能发生的不良反应并积极处理，若患者感觉不适应及时向主管医生或上级医生汇报并随时处理。出现严重腹泻等不良反应，必须暂时停药，脱发可能无需特殊处理，若发生重度骨髓抑制，要根据分级情况暂停或推迟用药。

瑞戈非尼推荐剂量为160mg，我们中心观察发现160mg起始剂量毒副反应相对较大。ReDOS研究采用瑞戈非尼剂量递增方式给药，即第一周剂量80mg，若患者可耐受，第二周调至120mg，依次递增，第三周160mg。临床上针对年轻、身体条件很好的患者，可以直接尝试瑞戈非尼160mg起始剂量，一般情况下是综合患者年龄、体力状况等从120mg起始剂量开始观察患者耐受性，年老体弱者，可能从80mg起步，逐步递增剂量，观察耐受性。有研究表明，剂量强度与疗效呈正相关，所以若剂量过低，可能影响疗效和患者生存情况。总体而言，要具体问题具体分析，根据患者的年龄、身体状况、体力状态等综合选择合适的剂量。

瑞戈非尼在国内上市后临床应用广泛，长期观察发现，随着瑞戈非尼用药时间的延长，其毒副反应呈下降趋势，患者耐受性逐渐增强，尤其是采用第一周期灵活剂量优化方案后，患者的耐受性明显提高，用药强度也相应逐步提高，这对患者总生存期的延长有帮助。此外，随着瑞戈非尼应用经验的积累，对剂量把握度的加深，延长了患者用药时间，与前期临床研究数据相比，国内真实世界研究中PFS明显延长。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-HK

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