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【大咖有料】胡建达教授：全新作用机制，塞利尼索在AML中疗效未来可期

2022年08月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，近年来，随着小分子靶向药物及免疫治疗新策略的出现，AML患者有了更多治疗选择，但老年及复发难治性AML仍是临床治疗难题，缺乏有效的治疗手段。塞利尼索（商品名：希维奥^®）作为全新作用机制的XPO1抑制剂，在多项AML临床研究中显示出非常有前景的疗效。【肿瘤资讯】特邀福建医科大学附属协和医院胡建达教授对AML治疗现状及塞利尼索在AML中的应用进行讲解，详情如下。

胡建达

主任医师，教授，博导

福建医科大学附属协和医院血液科

福建医科大学医学技术与工程学院院长

中华医学会血液学分会第十届常委

中国医师协会血液科医师分会常委

中华医学会血液学分会抗感染学组副组长

中国医药教育协会血液学专委会副主委

海峡两岸医药卫生交流协会血液病专委会副主委

CSCO中国抗白血病联盟副主委

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委

中国慢性髓性白血病联盟（CML）专家组成员

福建省医师协会血液内科医师分会会长

担任“中华血液学杂志”、“临床血液学杂志”、“白血病淋巴瘤杂志”等编委

新药不断涌现，“无化疗”方案有望进一步提高老年和R/R AML患者耐受性和疗效

胡建达教授：AML是一种常见的血液系统恶性肿瘤，其发病率随着年龄的增加而增高，老年AML占所有AML的60%-70%。老年患者由于年龄、身体状况、合并症、细胞遗传学异常和分子生物学特征等因素，预后往往比年轻患者更差。目前AML的治疗仍以化疗和造血干细胞移植为主，但有70%左右获得缓解的患者最终会复发并演变为难治性AML，导致治疗失败而死亡。复发难治性AML（R/R AML）患者缺乏有效的治疗手段，这对于血液科医生来说是非常棘手的问题。

近年来，出现了很多新的治疗方法，如小分子靶向治疗、免疫治疗。靶向治疗药物有FLT3抑制剂、IDH1抑制剂、IDH2抑制剂、BCL-2抑制剂、XPO1抑制剂等。免疫治疗包括靶向CD33的ADC药物（Gemtuzumab Ozoganmicin，GO），另外CAR-T细胞治疗在AML中仍处于初步探索阶段，在AML中的应用仍有很长的路要走。

目前成人AML一线治疗主要是以化疗和移植为基础，未来可能联合靶向药物以及免疫治疗药物进一步提高治愈率，减低毒副作用。对于老年患者以及复发难治患者，化疗联合靶向药物已成为AML治疗的指南推荐方案。随着未来新的靶向药物不断问世，多种靶向药物联合，或者靶向药物和免疫治疗药物联合的这种“无化疗”方案将进一步应用于老年及复发难治患者，或许能够进一步提高患者耐受性和疗效。

全新作用机制，塞利尼索在AML治疗中未来可期

胡建达教授：塞利尼索是全球首个口服的选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂，XPO1是富含亮氨酸的蛋白质从细胞核通过核孔复合体进入细胞质的主要转运受体蛋白，介导多种蛋白和mRNA从细胞核到细胞质的输出，在维持细胞内稳态中扮演着重要角色。几乎所有恶性肿瘤中均存在XPO1突变或过表达，XPO1突变或过表达会诱导包括肿瘤抑制蛋白在内的许多重要的蛋白，通过XPO1出核后失活或激发错误的信号，最终使癌细胞得以存活和肿瘤的恶化。塞利尼索通过抑制XPO1，促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白核内储留活化，诱导肿瘤细胞凋亡，而正常细胞几乎不受影响。

以这些前期临床前研究为基础，塞利尼索在AML进行了多项临床研究，包括单药治疗复发难治AML，联合化疗或去甲基化药物治疗老年初治或复发/难治性AML，以及单药在中高危AML异基因移植后维持治疗的有效性及安全性研究。

塞利尼索单药对比医生选择方案（PC）治疗复发/难治性老年AML的SOPRA研究显示，塞利尼索组患者缓解率高于PC组（ORR 13.6% vs. 8.8%，其中CR/CRi 11.9% vs. 3.5%），且安全性可耐受^[1]。

一项塞利尼索联合“7+3”标准方案在老年初治AML患者诱导、巩固、维持治疗的Ⅱ期研究结果显示，塞利尼索联合组对比阿糖胞苷、柔红霉素“7+3”标准治疗组CR/CRi显著提高（CR/CRi=86% vs. 43%），其中CR率为76%，CR患者MRD阴性率 81% vs. NA，mOS（839d vs. 265d）和 mPFS（558d vs. 108d）均延长，移植率 33% vs. 14%，复发率 22% vs. 33%^[2]。安全可耐受，未发生与塞利尼索相关死亡事件。

图1 塞利尼索组与标准治疗组PFS及OS

另外一项塞利尼索联合IA（去甲氧柔红霉素、阿糖胞苷）治疗复发难治性AML的II期研究纳入42例患者，其中移植后复发的患者占38%，早期复发的患者占64%，结果显示CR/CRi达47.6%，移植率35.7%，NPM1突变患者的CR率为75%（3/4），mOS为8.2个月，mRFS为17.7个月^[3]。研究收集了14例患者所有时间点的样本进行分析，发现FLT3突变、TP53突变、SF3B1突变与塞利尼索+化疗治疗后分子学缓解相关，NPM1突变与形态学缓解相关。总体不良反应可耐受。

图2 分子学异常与分子应答及耐药性的关系

总体上讲，塞里尼索在AML中显示出有前景的疗效，且安全性良好，未来可进一步探索与更多药物联合使用，进一步提高AML患者的疗效及耐受性。

塞利尼索治疗AML前景可期，如日方升

胡建达教授：老年及复发/难治性患者是AML临床治疗的难点，近年来众多靶向药物的出现为这些患者带来了新的机遇和选择，但部分患者没有合适治疗靶点，而几乎所有恶性肿瘤中均存在XPO1突变或过表达，因此XPO1抑制剂塞利尼索在AML中的应用前景广阔。

另外，塞利尼索为口服制剂，给药方便，患者依从性高，保证了临床应用的疗效。

目前塞利尼索已在国内外批准用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤患者，尽管塞利尼索尚未获批适应症治疗AML，但随着更多的临床研究结果公布，相信未来塞利尼索会获批临床用于治疗AML。

注：希维奥®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，适应证为与地塞米松联用用于治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)。

关于塞利尼索

【塞利尼索中国获批适应症】

· 2021年12月，NMPA批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种PI，一种IMiD以及一种抗CD38单抗难治的R/R MM。

【塞利尼索多国获批适应症】

· 美国FDA认证：（2019年7月）四线以上MM患者；（2020年6月）二线以上DLBCL患者；（2020年12月）一线以上MM患者。

· 韩国食品医药品安全部（MFDS）认证：（2021年7月）五线以上R/R MM成年患者及单药治疗三线以上R/R DLBCL成年患者。

· 以色列卫生部认证：（2021年2月）三线以上MM患者；（2021年3月）二线以上DLBCL患者。

· 新加坡卫生科学局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上R/R DLBCL患者。

· 澳大利亚卫生部药品管理局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上DLBCL患者。

参考文献

[1] Kendra S, et al.Leuk Lymphoma 2021 12;62(13)

[2] 2020ASH. Blood (2020) 136 (Supplement 1): 24–25.

[3] Fiedler W, et al. Br J Haematol. 2020 Aug;190(3):e169-e173.

责任编辑：ELVA
排版编辑：YJK

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