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2022 BEST | 瑞戈非尼多靶点全面抗血管，靶免强强联手，有望打造晚期CRC治疗新选择

2022年08月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

结直肠癌（CRC）的发病率及死亡率在所有恶性肿瘤中均位居前列，每年新发病例数及死亡病例数依然居高不下。近年来，随着靶向治疗在mCRC领域的应用更加成熟，越来越多的靶向治疗及靶免联合疗法成为研究的热点，也为临床治疗提供了更多选择。瑞戈非尼为晚期CRC三线治疗首个抗血管标准治疗药物，与免疫治疗联合可发挥协同增效作用，显著延长CRC患者的生存。

近期，BEST第9届拜耳肿瘤高峰论坛召开，借此契机，【肿瘤资讯】特别邀请到新疆医科大学附属肿瘤医院唐勇教授、郑州大学第一附属医院王峰教授、广西医科大学第一肿瘤医院彭志刚教授，就我国晚期CRC药物治疗排兵布阵、瑞戈非尼在mCRC领域的应用探索及临床实际用药经验等话题分享观点和卓见。

唐勇教授：瑞戈非尼与免疫联合治疗晚期CRC协同增效，相得益彰

唐勇

消化内科主任，主任医师，硕士生导师
新疆抗癌协会化疗及生物靶向治疗专业委员会主任委员
新疆抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会常委
中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员会常委
中国医促会消化道肿瘤多学科(MDT)分会常委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委
CSCO胃癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员
中国医师协会外科医师分会MDT专委会委员

结直肠癌（CRC）治疗强调全程管理，其各线治疗均有相应的规范。CRC化疗药物主要包括三大类，即氟尿嘧啶类、铂类和伊立替康，通常以氟尿嘧啶为基础，联合奥沙利铂或伊立替康，体质好的患者可考虑使用三药联合方案。靶向药物主要分为两大类，即以贝伐珠单抗为代表的抗血管生成药物和以西妥昔单抗为代表的抗表皮生长因子受体（EGFR）药物。具体根据患者的基因突变状况、肿瘤负荷、肿瘤发生部位等综合决策。

一二线治疗失败后三线治疗可选药物并不多，主要有小分子TKI（瑞戈非尼、呋喹替尼）和细胞毒性药物TAS-102。三线治疗更注重患者生活质量和对疾病的控制，而非一味追求肿瘤缩小（肿瘤缓解率）。经过一二线强烈化疗联合靶向药物治疗，到了三线，患者对药物的整体耐受性变差，若继续化疗，一是患者体力状况较难承受，二是可能无更好效果。考虑到抗血管生成的持久性，小分子TKI特别是瑞戈非尼成为优选，其不仅具有极强的抗血管生成作用，还能调节免疫微环境，为后续治疗提供更好的机会。瑞戈非尼循证医学证据充分，在临床实践中广受认可。肿瘤治疗的目的是为了让患者生存获益最大化，生活质量得到提升，以瑞戈非尼为代表的三线治疗在其中发挥着承前启后的作用。

目前CRC免疫治疗获益人群相对少，主要集中于微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）患者，更多探索持续进行中，例如从REGONIVO研究开始靶免联合治疗探索便从未止步。瑞戈非尼作为多靶点TKI，可改善肿瘤免疫微环境，其与免疫检查点抑制剂联合可使其免疫杀伤作用更强。

对于瑞戈非尼等TKI药物不良反应的管理，需重视用药前的患者沟通，以便及时发现、及时处理。总体而言，TKI药物安全可耐受。

王峰教授：抗血管生成贯穿肿瘤治疗全程，瑞戈非尼可全面持续发挥抗血管作用

王峰

郑州大学第一附属医院肿瘤科一病区主任主任医师、教授、博士生导师
河南省卫生科技领军人才、美国Georgetown大学访问学者
2020年“人民好医生.金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域）
河南省上消化道肿瘤转化研究医学重点实验室主任
河南省消化道肿瘤免疫耐药及逆转机制研究国际联合实验室主任
《食管疾病》杂志副主编、《中华肿瘤杂志》审稿专家
国际食管疾病协会（CSDE）中国分会理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌、胃癌专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌、胰腺癌专委会委员
国家癌症中心食管癌质量控制专家委员会委员
中国抗癌协会食管癌、肉瘤、国际医疗交流专委会委员
北京癌症防治协会食管癌、胃癌专委会副主委、常委
河南省医学会肿瘤分会食管癌学组组长
河南省医学会肿瘤分会常委
河南省抗癌协会理事
河南省抗癌协会肉瘤专委会主委
河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委、青委主委
河南省抗癌协会食管癌专委会副主委、青委主委
河南省抗癌协会胰腺癌专委会副主委

对于结直肠癌（CRC）的药物布局需根据患者的个体特征，如患者年龄、并发症、药物耐受情况、经济情况、肿瘤组织学特征、肿瘤负荷、肿瘤位置、肿瘤基因状态等进行综合考量。指南二线治疗推荐使用抗血管生成药物联合化疗，但由于不同患者的体力状态不同，对于体质好的患者采用标准治疗没有问题，但对于体质较差的患者，临床上则使用抗血管生成药或多靶点的瑞戈非尼作为二线治疗，因为化疗可能带来患者全身体力状态的下降。

就机制而言，患者在经过一线、二线治疗后，尤其是化疗后，肿瘤微环境发生了很大变化。化疗犹如一把双刃剑，杀伤肿瘤的同时，也会使肿瘤处于很强的抑制状态。这提示经过一二线化疗后再用化疗，患者从中获益有限，同时患者还要忍受3级以上的毒副反应，因而持续化疗并非是一个很好的策略。瑞戈非尼是一款具有多种作用机制的多靶点药物，既能调节肿瘤血管微环境，还能调节肿瘤免疫微环境，其是三线优选方案，而对于体力状态较差的患者，在临床中也可考虑往前线使用。

肿瘤血管生成伴随肿瘤生长全程，因而在抗肿瘤治疗过程中必须全程进行血管抑制，这已是公认的理论。但在肿瘤发生发展的不同时期，血管生成依赖的通路有所不同，在一线、二线使用贝伐珠单抗，抗VEGF通路是最主要的目标，而在贝伐珠单抗的持续压力下，旁路激活也会进一步促进血管生成。为避免旁路激活，可使用多靶点的TKI类药物抑制贝伐珠单抗耐药。

瑞戈非尼用于结直肠癌的数据充分，并已成为国内外指南的标准推荐，未来或可进行前瞻性研究以进一步夯实其三线霸主地位，或是往二线、一线前推，为患者带来更多获益。

彭志刚教授：瑞戈非尼联合免疫治疗，双管齐下，患者获益良多

彭志刚

医学博士，教授，硕士研究生导师。广西医科大学第一附属医院肿瘤内科二病区主任、大内科副主任、内科学教研室副主任
中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会淋巴瘤学组委员
中国抗癌协会康复指导学术委员会委员委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会第五届委员会委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学组委员
国家淋巴瘤质控专家委员会委员
CSWOG淋巴瘤专业委员会常委
广西临床肿瘤学会副会长
广西医学会内科学分会第十届主任委员
广西临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会第一届主任委员
广西医学会肿瘤化疗学分会副主任委员
广西医师协会肿瘤医师分会副主任委员
广西医师协会肝癌专业委员会副主任委员
广西抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
广西抗癌协会胃癌专业委员会常委

自瑞戈非尼2018年进入中国临床应用，我国结直肠癌（CRC）患者三线治疗新增有效药物选择，目前瑞戈非尼在临床应用广泛。瑞戈非尼标准治疗剂量为160mg/d，真实世界中使用160mg/d起始剂量部分患者无法耐受，我们中心常以120mg/d作为起始剂量，若患者可耐受，第二周增加至160mg/d，届时若无法耐受则退至120mg/d。瑞戈非尼治疗CRC常见毒副反应包括手足综合征和高血压，我们中心会采取相应措施对症处理。

目前晚期CRC三线用药主要包括两个TKI（瑞戈非尼、呋喹替尼）和TAS-102，三者的排兵布阵要考虑医保、用药史和病灶所处部位等方面的因素。瑞戈非尼、呋喹替尼已被纳入医保，且若患者一二线使用过化疗，三线治疗时TKI会被优先考虑，在两个TKI之间，CRC肝转移患者可能更倾向于选择瑞戈非尼。

以上三线药物单药治疗有效率在3%~5%，为了提高有效率，联合治疗是最主要的发展方向，例如将瑞戈非尼与PD-1单抗（替雷利珠单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗）联合使用，瑞戈非尼起始剂量80mg/d，逐步增加至120mg/d。瑞戈非尼可调节免疫微环境，增强抗肿瘤免疫作用，日本REGONIVO研究结果显示，瑞戈非尼联合PD-1单抗三线治疗晚期CRC，客观缓解率（ORR）可达33%，是瑞戈非尼单药治疗的5～6倍。在联合免疫治疗基础上，有时会联合局部治疗（如TACE、放疗、射频消融），通过局部治疗激活免疫，促进释放更多抗原以增强免疫治疗疗效。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-HK