面对“T+A”方案带来的巅峰般的24个月总生存（OS），并被国内外指南以最高证据级别和最高建议等级列为晚期肝癌一线治疗的优先建议方案时，索拉非尼在肝癌一线治疗的地位已不再“一枝独秀”。面对日益丰富的一线治疗选择，晚期肝癌未来的临床研究又将发生哪些变化？【肿瘤资讯】特别邀请到复旦大学附属中山医院任正刚教授、首都医科大学附属北京佑安医院张永宏教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院付强教授、西安交通大学第一附属医院郭卉教授、树兰（杭州）医院杨喆教授、东南大学附属中大医院陆建教授，就“IO+”时代下晚期肝癌的临床研究问题进行分享。
访谈主题：晚期HCC“IO+”时代下，对未来临床研究的启示和思考
应以当前最佳疗法为研究对照组，T+A被认为超一线治疗方案
任正刚教授：目前，“T+A”方案已被国内外指南以最高证据级别和最高建议等级列为晚期肝癌一线治疗的优先建议方案，除此之外，还有索拉非尼等一线选择，请问您如何看待未来研究中对照组的选择及可能面临的挑战？
郭卉教授：在2007—2017年间，索拉非尼一直是肝癌一线治疗中唯一有效的治疗药物，因此也就成为各类研究的标准对照组。随着T+A等方案带来更好的获益，并被获批一线治疗，未来临床研究的对照组势必会发生改变，因为未来的临床研究肯定是选择现有情况下最佳的一线治疗模式进行对比。但在现有多个并行一线药物的情况下，到底哪个能够成为最优或是能够成为临床选择的标准对照组，可能是未来需要面临的一大挑战。
陆建教授：对照组设置的关键四个字为公认、有效。既往选择索拉非尼是因为它是当时唯一有效的对照组，而如今有了更多选择。面对平行的一线选择，很多学者提出“超一线治疗”概念，犹如北上广深为超一线城市一样，“T+A”被认为超一线治疗方案，因而未来研究无疑会将“T+A”作为首选对照组进行考虑。此外，对照组还要根据自身临床研究的目的进行设置。
任正刚教授：研究中对照组的选择对研究结果有着至关重要的影响，我们需要明确进行研究的目的是为了提升临床疗效，提高患者的生存率。因此，不论是我国的药品评审中心（CDE）还是美国食品药品监督管理局（FDA）都要求以当前最佳疗法作为对照，也只有如此方能推动临床疗效的不断提高。这既是挑战，也是必须要进行的工作。
重视治疗前评估及基础疾病控制，综合考虑全程管理
任正刚教授：面对研究入排标准：HCC特殊人群何去何从？Child-pugh B级、老年人群、伴随基础疾病（糖尿病/高血压等代谢综合征）、伴出血风险（静脉曲张、胃十二指肠溃疡）、自身免疫性疾病史？如何做好这类特殊人群的全程管理？
付强教授：临床研究入排标准非常严格，但不能“因噎废食”而让这些具有高危因素的患者放弃最佳的治疗，因为真实世界中合并肝炎、肝硬化、老年人群合并基础疾病者并不鲜见。对于这些特殊人群，治疗前的评估监测非常重要，可通过多学科团队进行合作。通过血液学等指标可以监测可能发生的免疫性肝炎、免疫性肾炎，甚至是心脏的免疫损伤等情况，及早发现、及时中断，采取有效措施，则可以让这些特殊人群在保证疗效的同时，也可以尽可能地降低治疗风险。
陆建教授：由于随机对照研究的入排标准一般较为严格，所以其研究结论并不能覆盖整体患病人群。而真实世界中患者情况又极为复杂，诸如存在免疫系统异常、前后线应用过多种治疗方案而后又更换为T+A方案等情况并不在少数，因此对于治疗方案的选择需“见机行事”，即根据临床实践情况和患者状态选择合理的治疗方案。
任正刚教授：面对特殊人群可从以下两方面着手：第一，目前肝癌治疗拥有多种选择，在进行治疗决策时需结合患者的具体疾病特征，包括肝功能情况、出血风险、适应证的选择、药物代谢、药物副作用等综合考虑。第二，从管理角度而言，对于合并基础疾病的人群，首先应将其基础疾病控制好，并在治疗过程中严密观察，做好用药前的评估，这是抗肿瘤治疗顺利进行的重要保证。
OS仍为金标准，不同研究关注指标有所侧重
任正刚教授：研究终点考虑，IMbrave 150中国亚组OS长达24个月，未来OS替代终点的必要性？您认为还有哪些更好的预测指标？
张永宏教授：目前对于原发性肝癌临床终点的评判主要有三大类，一是基于客观的死亡事件，如OS和OS率；二是肿瘤测量/控制情况，包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）等；三是目前愈受重视的患者报告结局（PRO）、生活质量(QoL)评分等。基于文献数据及个人的研究经验，我认为OS仍是晚期原发性肝癌评价终点中最为精准可靠且不容易存在偏倚的指标。既往晚期肝癌患者的OS较短，因而评价较为容易，而随着T+A方案在中国人群中带来长达24个月的OS，有观点提出OS是否可被替代，或许未来有替代指标，但目前确实还没有。
杨喆教授：肝癌转化治疗贯穿整个肝癌治疗的过程，不仅包括肿瘤生物学转化和手术可切除性转化，还包括肝功能转化。在转化研究中，除外关注OS这一金标准之外，医生还会关注ORR，因为这关系着患者是否具有手术切除的机会，而只有进行手术治疗后，患者才有机会获得更长的生存。其次，医生会关心患者肿瘤缓解的深度、达到开始缓解的时间以及缓解持续时间等，了解这些相关指标对判断转化治疗很有价值。
任正刚教授：对于晚期肝癌，目前普遍的观点仍是将OS作为主要研究终点。部分研究亦有将PFS纳入主要终点之一，与OS合称为双终点。诚然如IMbrave 150等研究PFS与OS获益趋势一致的情况下，PFS可以作为替代指标。那什么情况下可以预估PFS与OS的获益可能趋于一致呢？需具备两个条件：一是PFS改善明显，HR较为突出，其与OS获益趋势一致的可能性则较大；二是如果研究方案具备很好的安全性与耐受性，一般而言PFS可以转化为OS获益。目前，HCC一线治疗的OS越来越长，未来寻找OS替代终点的需求也将成为必然。
患者感受展现不同评价，高质量PRO愈受重视
任正刚教授：肿瘤患者的生活质量越来越受到重视，IMbrave 150将其列入次要终点，并公布了高质量PRO数据，您怎么看待？
郭卉教授：既往对于疾病疗效与安全性的判断都由医生根据客观指标进行，而PRO却是从患者角度展现了不同立场，反映患者个体对疗效与安全性的感受。众人对PRO的重视，也体现了当前临床研究将患者自身感受和安全性摆在了非常重要的位置。IMbrave150公布的PRO数据告诉我们，T+A方案不仅能够给患者带来更好的ORR和OS获益，而且还能为患者带来更好的安全性和生活质量。
杨喆教授：除ORR、OS等客观指标之外，目前PRO也愈加受到临床研究的重视，因为在抗肿瘤治疗取得成效的同时，保证其生活质量也很重要，PRO也理应成为所有临床研究中被关注的重要指标。通过各种量表评估患者的生活质量也与ORR等客观指标具有同等作用。
以机制引导诊疗方案，局部联合靶免全身治疗备受期待
任正刚教授：多个新的治疗方案/模式布局晚期HCC的一线治疗，如特异性双抗联合靶向、免疫联合免疫等，但靶免联合仍是重点，请分享您对未来临床研究的期待，您更期待哪种组合？
付强教授：当前T+A方案可以说达到了巅峰的OS，其他治疗方案很难有突破。原本我们寄希望于“可乐组合”或可带来突破，但在近日Ⅲ期临床研究LEAP-002宣告失败，折戟沉沙。就联合方式的布局而言，可以是单纯药物组合，如各种靶向药物和免疫药物的联合，也可以是局部治疗与全身治疗的联合，如放疗、介入治疗与全身靶免治疗的联合。面对纷繁复杂的联合方式，关键是找到“最佳队友”，但很多时候需要向基础研究寻找答案，去探寻临床现象背后的实质。
张永宏教授：联合治疗方面首先考虑到临床的需求，患者的情况，中国的肝癌患者多数是三部曲，肝炎、肝硬化到肝癌这个过程，肝功能一般不是很好。联合治疗的第一个方向是保肝抗肿瘤，即既要保护肝脏的功能，又要抗击肿瘤，这是一个并列的前提。第二是以机制引导诊疗方案，多机制联合。例如，双免联合是基于免疫监视学说，靶免联合是基于免疫监视与免疫微环境学说，而局部治疗联合靶免治疗则是基于种子土壤学说、免疫监视和肿瘤微环境三种学说的考虑。那对于晚期肝癌患者很多都已经失去了手术的机会，所以微创介入包括TACE、HACI其实都是局部治疗的一种方法，通过降低肿瘤负荷保护了肝脏功能，释放了肿瘤的抗原，在这样的情况下再联合上靶免就会起到一个事半功倍的作用。第三是找到精准预测指标指导精准诊疗。
会议总结
任正刚教授：对于肝癌的治疗，尤其是免疫治疗未来还有很多方向需要探索。免疫治疗对于肝癌预后的改善和生存期的延长发挥了重要作用，当前中国晚期肝癌患者的中位OS已经达到了24个月。但在“IO+”时代，我们仍需关注两点，一是对于免疫治疗的获益人群目前尚无精准的预测手段，大家都在摸索着前进，所以有关免疫治疗的生物标志物（biomarker）是未来探索的重点。二是免疫检查点抑制剂在提高肿瘤疗效同时，也面临着发生自身免疫反应的风险，如免疫性肝炎、免疫性肺炎等，因此，不仅是对于特殊人群，临床医生应对所有患者在免疫治疗过程中的安全性予以重视，做好患者的全程管理。
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