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HER领新程·会议精粹┃ HER2阳性晚期乳腺癌研究进展论坛

2022年08月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年8月19日，由再鼎医药主办的“精于勤，HER于心——HER2阳性晚期乳腺癌研究进展论坛”在云端顺利闭幕。本次论坛旨在分享抗HER2靶向治疗的全新视角。分享了马吉妥昔单抗的SOPHIA临床研究数据与增强ADCC效应在抗HER2治疗中的作用，并在讨论中探索HER晚期乳腺癌的优化治疗模式。

会议伊始，由大会主席华中科技大学协和医院程晶教授与广东省中医院陈前军教授做开幕致辞。程晶教授表示本次论坛将围绕抗HER2创新药物临床进展进行讨论与学习，相信本次论坛与会人员都将有所收获，更好地服务于患者。陈前军教授表示，本次会议规格很高，会议讲题和讨论内容具有较高的学术价值及实际意义，希望通过各位同道能在本次交流中，分享大家的HER2晚期乳腺癌诊疗经验，同时探索马吉妥昔单抗等创新靶向药物的研发方向。最后，两位教授共同预祝本次会议圆满成功。

从SOPHIA研究看延缓疾病进展对HER阳性晚期乳腺癌的临床意义

首先，来自华中科技大学同济医学院附属协和医院的谢琳卡教授带来了对马吉妥昔单抗的III期临床研究SOPHIA的解读，并分享了延缓疾病进展对晚期HER2阳性乳腺癌的临床意义。约25%的乳腺癌患者存在HER2过表达，该部分患者如未经抗HER2治疗则预后较差，五年生存率仅为13.2%。长期以来，研究者对抗HER2治疗历经了多个阶段的探索，包括以曲妥珠单抗为代表的大分子药物及各类小分子TKI药物。马吉妥昔单抗作为一类新型抗-HER抗体，通过优化曲妥珠单抗Fc段提高免疫肿瘤活性，使得免疫细胞可以更好地破坏癌细胞。III期临床研究SOPHIA的成功使得FDA批准马吉妥昔单抗联合化疗应用于转移性HER2阳性乳腺癌患者的后线治疗。

SOPHIA研究是一项国际、随机、阳性对照、开放标签的Ⅲ期临床研究，17个国家166家研究中心参与，共纳入536例HER2阳性晚期乳腺癌患者。1:1随机分为马吉妥昔单抗+化疗组(n=266)和曲妥珠单抗+化疗组(n=270),按照转移部位数(≤2、>2)、转移治疗线数(≤2、>2)和化疗方案(卡培他滨、艾立布林、吉西他滨和长春瑞滨)进行分层，持续用药直至疾病进展或不能耐受的毒性或死亡等。主要终点为独立中心影像盲态评估(CBA)无进展生存期(PFS)和生存时间(OS)，次要终点是研究者自评PFS和客观缓解率(ORR)。截至2018年10月10日，马吉妥昔单抗组79例患者仍继续接受治疗，CBA评估的中位PFS为5.8个月(95%CI：5.52-6.97)，曲妥珠单抗组58例患者仍继续接受治疗，中位PFS为4.9个月(95%CI：4.17-5.59)。相较曲妥珠单抗，马吉妥昔单抗组相对PFS风险降低24%(HR:0.76，95%CI：0.59-0.98，p=0.03)。达到预设的主要研究终点。该研究还首度探索了总人群占比超85%的CD16A-158F基因型患者亚组的PFS获益并得到阳性结果。有效率方面，马吉妥昔单抗组具有更高的ORR(22%vs.16%)与CBR(37%vs.25%)，安全性基本一致。

该研究结果的发表使得各大国内外指南都将马吉妥昔单抗列为HER2阳性晚期乳腺癌患者的后线治疗。

最后，谢琳卡教授还探讨了延长PFS对患者获益的临床意义，虽然OS被视为疗效评价金指标，但在临床研究中存在一定局限性，所以美国FDA与我国NMPA都提出可将有效预测OS的替代指标作为临床终点，而PFS则被多项临床研究证实是晚期乳腺癌OS指标的有效替代指标，也已经有多种乳腺癌药物因PFS研究终点而获得批准。长远来看，延缓疾病进展也是晚期乳腺癌治疗的重要目标之一，具有重要临床意义。

讨论环节

在武汉协和医院程晶教授的主持下，中山大学孙逸仙纪念医院龚畅教授、河北大学附属医院杨华教授与浙江大学医学院附属第一医院张晓琛教授围绕“马吉妥昔单抗在Fc段的改造相较于曲妥珠单抗的疗效影响”、“PFS及OS作为临床研究终点的意义”及“晚期乳腺癌患者后线用药的选择依据”等热点话题展开了讨论。

对于HER2阳性晚期乳腺癌的后线用药指导，整体而言，用药选择应综合多种因素考虑，如临床研究数据、前线用药、患者个体状况等，还需兼顾药物的可及性，药物是否上市及药物价格患者能否承受都会影响患者用药的依从性。马吉妥昔单抗未来可能在新辅助治疗及辅助治疗中得到进一步的应用，甚至在二线应用乃至一线用药中进行挑战，但还需临床探索以验证疗效及安全性，期待马吉妥昔单抗未来在HER2阳性晚期乳腺癌患者治疗中更广泛的应用。

增强ADCC—抗HER2治疗新视角

复旦大学附属肿瘤医院张剑教授带来了有关增强ADCC临床价值的学术分享。以曲妥珠单抗为代表的抗HER2靶向治疗的出现，显著改善了HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存，而在曲妥珠单抗的作用机制中，除中断HER2通路外，还包括触发抗体依赖的细胞毒性（ADCC）效应，即NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等免疫细胞FcγR通过已结合在肿瘤细胞等靶细胞表面的IgG抗体的Fc段结合，从而杀伤靶细胞，因此ADCC效应本身也是抗HER2治疗的关键机制。研究证明，ADCC效应与抗肿瘤作用存在正相关性。一部份HER2阳性患者，在一线或后线对抗HER2治疗疗效欠佳，ADCC效应的减弱是原因之一，因此增加抗HER2治疗中的ADCC效应是新药研发中的关键之一。临床前研究证实，ADCC效应对于耐药的肿瘤细胞仍然具有杀伤效果，在曲妥珠单抗生物类似物SB3的临床研究中也反过来证实，ADCC效应降低会直接导致疗效不佳。

那么，如何增加ADCC效应？可以通过NK细胞表面抑制性和激活性的调控以活化NK细胞增强ADCC效应。曲帕双靶的应用就在临床研究中展示出更强的ADCC效应，并显著延长了晚期患者生存；小分子TKI药物联合大分子单抗同样可以产生协同抗肿瘤效应，如拉帕替尼对曲妥珠单抗ADCC效应的增强；莫那利珠单抗等抗NKG2A抗体可以阻断NK细胞抑制，增强ADCC效应，CD137共刺激剂则可以激活NK细胞，这两类思路分别为阻断NK细胞的抑制及激活NK细胞；此外，还可以联用免疫检查点抑制剂来增强ADCC效应，如Avelumab；还可以改变抗体对FcγR的亲和力，结合不同的FcγR增强ADCC效应；多种抗体也可以增强ADCC效应以发挥抗肿瘤作用。

讨论环节

在武汉协和医院程晶教授的主持下，中山大学孙逸仙纪念医院龚畅教授、河北大学附属医院杨华教授与浙江大学医学院附属第一医院张晓琛教授围绕“ADCC效应对大分子单抗疗效的影响”进行了讨论。张剑教授的学术分享使得各位临床专家增进了对ADCC效应的认识，多种增进ADCC效应的途径或许仍可作为下一步探索的理论基础。

大会的最后，大会主席程晶教授对本次会议进行了总结。ADCC效应效应对大分子单抗抗HER2治疗有着重要的作用，马吉妥昔单抗针对性格改进了Fc段以改进ADCC效应，在临床研究中取得了不错的结果并获批了适应症，期待更多ADCC效应改善途径的临床探索反哺临床实践。程晶教授表示感谢各位与会专家的参与及再鼎医药对本次会议的支持，本次会议中各位与会者受益匪浅，将会更好地服务于临床患者。