马吉妥昔单抗是曲妥珠的升级改造，2020年已经在FDA获批，目前已经被中外多个指南推荐。作为新型抗HER2的单抗类药物，马吉妥昔单抗在药物设计及临床研究设计都别出心裁，值得深度探索其优势所在。本文邀请到兰州大学第一医院的令晓玲医生对马吉妥昔单抗的开发原理、既往和正在进行的临床试验进行总结与展望。
兰州大学第一医院肿瘤科一病区副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会第一届多原发和原发不明专业委员会委员
中国医学教育协会乳腺疾病专业委员会委员
甘肃省医学会医学鉴定专家
甘肃省卫健委肿瘤性疾病质控中心乳腺癌诊疗专家委员会委员
甘肃省抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会第一届常务委员
甘肃省抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
甘肃省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会常务委员
甘肃省抗癌协会恶性肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
甘肃省医师协会骨质疏松医师委员会常务委员
马吉妥昔单抗的药物设计
FcγRs家族由一种抑制性和几种活化受体组成，分别为FcγRI (CD64), FcγRII (CD32)和FcγRIII (CD16)。其中，与ADCC关系最为密切的是激活型受体CD16A（CD16的亚型), CD16A (CD16的亚型)与IgG的Fc段结合，细胞就会释放不同的细胞毒性分子，引起靶细胞的死亡。另外一种与适应性免疫相关的FcγR是CD32B (CD32的亚型), 它是目前已知的唯一一种抑制型受体，也就是说，抗体与CD16A的亲和力越高，ADCC效应越强，与CD32B亲和力越弱，适应性免疫功能越强[1]。
马吉妥昔单抗是一款人/小鼠嵌合型抗HER2 IgG1抗体，具有与曲妥珠单抗相似的抗增殖作用。通过优化修饰Fc段的5个氨基酸L235VF243L、R292P、Y300L和P396L，增强了结合并激活免疫细胞的能力。通过抗原捕获酶联免疫吸附试验比较马吉妥昔单抗(MGAH22)与曲妥珠单抗替代物(RES120)或曲妥珠单抗的HER2结合活性。研究发现，马吉妥昔单抗与曲妥珠单抗在HER2的结合能力上表现一致[2]，表明抗体的Fc段改造并没有影响抗原的结合能力。
Fcγ受体基因编码区的单核苷酸多态性 (SNP) 与亲和力差异相关，可影响对几种IgG1 mAB（包括曲妥珠单抗和马吉妥昔单抗）的免疫和临床应答[3]。CD16A由已知影响 IgG 结合的两个等位基因编码,例如，FcγRIIIa胞外域中的变体可影响与高亲和力缬氨酸变体 (158V) 和低亲和力苯丙氨酸变体 (158F) 的结合能力，值得注意的是，约85%的人群携带158F[4]。
体外数据显示[3]，马吉妥昔单抗优化的Fc结构域增加了对激活型受体CD16A的亲和力，并降低了对抑制型受体CD32B的亲和力，同时提高了固有免疫和适应性免疫功能，有效提高了机体抗肿瘤增殖能力。
马吉妥昔单抗乳腺癌相关临床研究
一项多中心、I期 (NCT01148849) 剂量递增和剂量扩展研究[5]，入组了66例HER2+ 晚期实体瘤患者（包括27例乳腺癌患者）。在本研究中，给予两种不同方案的单药马吉妥昔单抗：(A组) 每周0.3、1.0、3.0和6.0 mg/kg或 (B组) 每3周10、15、18 mg/kg。
在24例可评价缓解的乳腺癌患者中，11例 (48%) 发生肿瘤缩小，4例患者 (17%) 证实缓解，3例患者继续接受马吉妥昔单抗单药治疗4年。治疗总体耐受性良好，主要为1-2级不良事件 (AE)。观察到≥3级 AE 为输液反应 (n=1)、淋巴细胞减少症 (n=2)、脂肪酶升高 (n=1)、淀粉酶升高 (n=2) 和碱性磷酸酶升高 (n=1)，未观察到心肌病事件。
研究从接受每周方案治疗的患者中分离外周血单核细胞，比较马吉妥昔单抗与曲妥珠单抗的ADCC活性，结果显示 马吉妥昔单抗的细胞毒性更大，并在治疗后持续存在。
SOPHIA(NCT02492711)研究是一项国际、随机、阳性对照、开放标签的Ⅲ期临床研究[6]，17个国家166家研究中心参与，共纳入536例HER2阳性晚期乳腺癌患者。1:1随机分为马吉妥昔单抗+化疗组(n=266)和曲妥珠单抗+化疗组(n=270),主要终点为独立中心影像盲态评估(CBA)无进展生存期(PFS)和生存时间(OS)，次要终点是研究者自评PFS和客观缓解率(ORR)。
马吉妥昔单抗联合化疗组 VS 曲妥珠单抗联合化疗组，基于研究者评估的ITT人群PFS为5.7 vs 4.4个月(HR, 0.73 [95% CI, 0.60-0.88]; P=0.001)，与曲妥珠单抗相比，马吉妥昔单抗组患者疾病进展或死亡风险降低27%。
在携带CD16A158F等位基因的亚组中（约占所有患者的85％），马吉妥昔单抗相对获益增大，PFS延长了1.8月(6.9vs5.1)，OS延长2.5月[7]。SOPHIA临床试验的成功以及亚组分析中CD16A-158F等位基因的亚组的优异表现，证实了提高Fc段CD16A亲和力的单抗可增强ADCC效应，进一步改善单克隆抗体治疗肿瘤的优势。
安全性方面，两组主要不良事件发生率、≥3级不良事件发生率相似。两组左心室功能障碍发生率均为3%，其中马吉妥昔单抗组≥3级发生率为1.1%，曲妥珠单抗组为0.4%。4例马吉妥昔单抗治疗的患者(1.5%)和6例曲妥珠单抗治疗的患者(2.3%)因监测到LVEF而延迟给药或停药。所有检测到的LVEF均无临床症状，且都是可逆的。
一项TBCRC发起的II期，随机对照研究(MARGOT)正在进行中，研究仅纳入CD16A中低亲和力受试者，比较马吉妥昔单抗联合帕妥珠单抗和紫杉醇VS曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和紫杉醇在新辅助治疗的疗效[8]。相信其结果的公布，将会进一步精准寻找更适合马吉妥昔单抗治疗的人群，让更多患者获益最大化，为患者带来治疗新希望。
SOPHIA研究是第一个在HER阳性晚期乳腺癌后线治疗中，与曲妥珠单抗头对头比较且证实优效性的研究。相较曲妥珠单抗，马吉妥昔单抗可降低24%的PFS相对风险，且未明显增加AE。基于SOPHIA研究结果，2020年12月16日，美国FDA批准马吉妥昔单抗联合化疗治疗既往接受过两种或以上抗HER2治疗(至少一种用于转移性疾病)的转移性HRE2阳性乳腺癌患者。马吉妥昔单抗通过工程改造技术使其与NK细胞的CD16A-158F亲和力增加，ADCC效应增强，相较曲妥珠单抗，对于CD16A-158FF基因型患者，PFS相对风险降低31%，OS相对风险降低28%，为未来马吉妥昔单抗针对基因型治疗奠定了一定的基础。SOPHIA研究治疗方案虽然不符合当下最优治疗方案，但在当时不失为一种很好的选择，目前马吉妥昔单抗+化疗方案已被国内外五大指南(NCCN、ASCO、ESMO、CBCS、CSCO)收录。
马吉妥昔单抗中国桥接研究SOPHIA China纳入HER2阳性的既往在转移性疾病状态接受过两线及以上抗HER2靶向治疗进展的乳腺癌患者，比较马吉妥昔单抗+化疗和曲妥珠单抗+化疗的疗效与安全性。由于中国HER2阳性晚期乳腺癌的临床实践与药物可及性与国外具有一定的差异，研究设计并未照搬SOPHIA试验，比如并未规定前线必须接受帕妥珠单抗治疗，而且允许前线接受中国获批的吡咯替尼治疗，使得桥接试验的入组人群更符合中国临床实践。研究主要终点：通过比较由独立中心影像(BICR)评估马吉妥昔单抗联合医生选择化疗对比曲妥珠单抗联合医生选择化疗的无进展生存期(PFS)，来评价马吉妥昔单抗的有效性。
今年SOPHIA China的研究结果将在CSCO大会公布，期待马吉妥昔单抗能尽快在中国获批，为中国HER2阳性晚期乳腺癌患者提供一种新的治疗选择。
1. Nimmerjahn F, Ravetch JV. Fcgamma receptors as regulators of immune responses. Nat Rev Immunol. 2008;8(1):34–47.
2. Nordstrom J L, Gorlatov S, Zhang W, et al. Anti-tumor activity and toxicokinetics analysis of MGAH22, an anti-HER2 monoclonal antibody with enhanced Fcγ receptor binding properties[J]. Breast Cancer Research, 2011, 13(6): 1-14.
3. Nordstrom JL, Gorlatov S, Zhang W, et al. Anti-tumor activity and toxicokinetics analysis of MGAH22, an anti-HER2 monoclonal antibody with enhanced Fcgamma receptor binding properties. Breast Cancer Res. 2011;13(6):R123.
4. Lehrnbecher T, Foster CB, Zhu S, et al. Variant genotypes of the low-affinity fcgamma receptors in two control populations and a review of low-affinity fcgamma receptor polymorphisms in control and disease populations. Blood. 1999;94(12):4220–4232.
5. Bang YJ, Giaccone G, Im SA, et al. First-in-human phase 1 study of margetuximab (MGAH22), an Fc-modified chimeric monoclonal antibody, inpatients with HER2-positive advanced solid tumors. Ann Oncol. 2017;28(4):855–861.
6. Rugo HS, Im SA, Cardoso F, et al. Efficacy of margetuximab vs trastuzumab in patients with pretreated ERBB2-positive advanced breast cancer:a phase 3 randomized clinical trial. JAMA Oncol.
7. Hope S. Rugo, et al. 2021 SABCS. PD8-01
8. NCT04425018.
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