急性髓系白血病（AML）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，近年来，随着小分子靶向药物及免疫治疗的不断涌现，AML患者有了更多治疗选择，但老年及复发难治性AML仍是临床治疗难题，缺乏有效的治疗手段。本文特别带来华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科张东华教授三例经历多线治疗，多药难治的AML患者在应用塞利尼索(商品名：希维奥®)方案后获得显著生存获益的病例分享，现整理如下。
主任医师，教授，博士生导师
华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科
湖北省生物免疫学会移植免疫专业委员会副主委
武汉医学会血液病学专业委员会副主委
中国老年医学会血液病学分会红细胞疾病工作委员会委员
中华医学会血液分会11届委员会感染学组委员
擅长恶性血液病诊治，在造血干细胞移植治疗等临床经验丰富
病例分享
病例一
基础情况
患者，33岁，男性，因接种疫苗后三日出现乏力、低热、咳嗽、胸骨压痛等症状医院就诊。患者初诊时查血常规：中性粒细胞 0.5×10^9/L，中性粒细胞 12.2%，淋巴细胞 71.2%，血红蛋白 76g/L。骨髓细胞形态学：原始粒细胞占66.5%，M2。流式：异常髓系原始细胞占57.11%。细胞遗传学：20个分裂象，7个正常核型，13个细胞均见一条3号和一条6号染色体部分片段缺失，一条7号和一条12号染色体易位，一条衍生的11号染色体。分子学：融合基因：阴性；NGS：FLT3-ITD突变3.1%，RUNX1基因p.I366-G367dup插入突变45.4%。既往伊达比星+阿糖胞苷诱导化疗一次，未缓解。
实验室检查
2021/10/13，入院后查血常规：WBC 0.74*10^9/L，N 0.11*10^9/L，Hb 60g/L，PLT 31*10^9/L。骨髓原始细胞：82%。
临床诊断
急性髓系白血病，M2
治疗经过
2021/10/24，复发难治临床试验方案（阿扎胞苷100mg/m2，d1-7+克拉屈滨5mg/m2，d4-8+去甲氧柔红霉素10mg/m2，d4-6+阿糖胞苷100mg/m2，d4-10），未缓解（骨髓原始细胞87%）
RNA测序：MLL-PTD阳性、RUNX1基因突变。有文献显示，MLL-PTD阳性患者相较于其他突变生存期较短[1]。结合患者FLT3-ITD突变阳性，考虑应用全新作用机制的靶向药物治疗。
图1 MLL-PTD阳性患者生存期较短[1]
2021/11/10，塞利尼索60mg（35mg/m2） BIW+维奈克拉100mg/d（联合伏立康唑200mg,bid）+阿扎胞苷100mg/m2，d1-7+硼替佐米1.3mg/m2,W1×4。
疗效：2周达PR（外周血原始细胞6%，骨髓原始细胞15%）。
患者有同胞全合供体，待原始细胞继续减少后移植。
病例二
基础情况
患者，56岁，男性，因“下肢静脉血栓”于2020-7-4入住当地医院。患者初诊时血常规：WBC 5.05*10^9/L, HB 103g/L，PLT 80*10^9/L，骨髓细胞形态学：急性粒单核细胞白血病，M4；流式：异常髓系原始细胞占39.03%；细胞遗传学：20个分裂象，正常核型；分子学：融合基因：阴性；NGS：ASXL1 40.6%、DNMT3A 38.5%、IDH1 23.3%、IDH2 17.3%。患者既往化疗12次，均未缓解。
表1既往12次化疗方案及疗效
实验室检查
2021/9/23，患者入院后，查血常规：WBC 2.06*10^9/L，N 0.24*10^9/L，Hb 110g/L，PLT 318*10^9/L。骨髓象：原始、幼稚单核细胞28%。WT1：10.99%。流式：异常髓系原始细胞占6.3%。染色体：47,XY,+8[1]/46,X,-Y[2]/46,XY[7]。
临床诊断
急性粒单核细胞白血病，M4
治疗经过
2021/9/24，再次诱导化疗：临床试验方案（地西他滨20mg/m2 ·d，d1-7+克拉屈滨5mg/m2,d4-8+去甲氧柔红霉素10mg/m2,d4-6+阿糖胞苷100mg/m2,d4-10)。疗效：未缓解（骨髓原始细胞42%）。
2021/10/13，再次诱导：塞利尼索80mg（35mg/m2）BIW+维奈克拉100mg/d（联合伏立康唑200mg,bid）+阿扎胞苷75mg/m2 · d，d1-7。
疗效：2周达CR。治疗1周后(2021/10/19)患者突发右侧肢体无力，口角左歪，伸舌右偏，考虑急性脑梗塞，考虑与下肢静脉血栓及高血压相关，一周后患者肢体偏瘫逐渐好转。出院后口服维奈克拉，4个月后复查患者仍维持CR。
病例三
基础情况
患者，46岁，男性，2021年8月因“白细胞明显增高”于当地住院。患者初诊时，骨髓形态学：急性单核细胞白血病，M5b；流式：3.8%髓系原始细胞和约63.7%的单核细胞；细胞遗传学：20个分裂象，正常核型；分子学：融合基因阴性；二代测序：FLT3:LOW，RUNX1:36.1%，WT1:42.9%。既往接受3次化疗，首次诱导为DA方案，未缓解；第二次诱导为FLAG方案，达CR，治疗1月后复查骨髓象幼单细胞1.5%，流式：5%；第三次化疗为大剂量阿糖胞苷，治疗后复查骨髓原始髓系及幼稚单核细胞6.5%。
表2既往3次化疗方案及疗效
实验室检查
2021/12/6，患者入院后，查血常规：WBC 4.18*10^9/L，N 1.91*10^9/L，Hb 100g/L，PLT 304*10^9/L。骨髓原始细胞：6%。
临床诊断
急性单核细胞白血病，M5b
治疗经过
2021/12/9复发难治临床试验方案：地西他滨20mg/m2，d1-7+克拉屈滨5mg/m2,d4-7+去甲氧柔红霉素10mg/m2,d4-6+阿糖胞苷100mg/m2,d4-10。
2021/12/21，复查骨髓细胞学：原始细胞、幼稚单核细胞10%。
2021/12/24，再次诱导：塞利尼索60mg(35mg/m2) BIW+高三尖1mg,d1-5+硼替佐米1.3mg/m2,d1、4、8、11。
疗效：2周达CRi，后进行单倍体造血干细胞移植，移植后疗效评估为CR，分子学WT1：0.02%。
病例点评
点评专家：华中科技大学同济医学院附属同济医 张东华教授
目前AML的治疗仍以化疗和造血干细胞移植为主，但年轻患者初次诱导化疗失败的占20%-30%，老年患者初次诱导化疗失败的占40%-50%，而获得缓解的患者中有70%左右最终会复发并演变为难治性AML，导致治疗失败而死亡。复发难治性AML（R/R AML）患者缺乏有效的治疗手段，目前无统一的再诱导或挽救化疗方案，这对于临床医生来说是非常棘手的问题。
塞利尼索是全球首个口服的选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂，AML细胞中存在XPO1突变或过表达，且与生存期缩短显著相关。塞利尼索可通过抑制XPO1核输出，协同其他药物，增强抗肿瘤活性，克服耐药难题。
一项塞利尼索联合IA（去甲氧柔红霉素、阿糖胞苷）治疗复发难治性AML的II期研究纳入42例患者，其中移植后复发的患者占38%，早期复发的患者占64%，结果显示CR/CRi达47.6%，移植率35.7%，NPM1突变患者的CR率为75%（3/4），mOS为8.2个月，mRFS为17.7个月[2]。后期研究收集了14例患者所有时间点的样本进行分析，发现FLT3突变、TP53突变、SF3B1突变与塞利尼索+化疗治疗后分子学缓解相关，NPM1突变与形态学缓解相关。总体不良反应可耐受。
表3 三例患者治疗总结
回到本文病例，三例患者均为原发难治性AML，既往多次化疗后未缓解，其中一例患者既往12次化疗均难治，但应用含塞利尼索方案治疗后，三例患者均获得缓解，并有一例顺利行单倍体造血干细胞移植，移植后获得分子学缓解。安全性方面，有一例患者应用含塞利尼索方案治疗1周后出现急性脑梗塞，但考虑该患者有高血压及下肢静脉血栓病史，且1周后患者肢体偏瘫逐渐好转，提示该患者急性脑梗死与塞利尼索并不相关，结合三例患者用药后情况，可见塞利尼索整体安全性可控。此三例病例充分说明塞利尼索联合方案在此类多药难治的AML患者中具有良好的疗效，且安全性可控。
另外，塞利尼索不仅在原发难治性AML患者中疗效显著，而且在复发的AML、在移植前残留病清除及移植后复发治疗中也显示出良好疗效。
【塞利尼索中国获批适应证】
· 2021年12月，NMPA批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种PI，一种IMiD以及一种抗CD38单抗难治的R/R MM。
【塞利尼索多国获批适应证】
美国FDA认证：（2019年7月）四线以上MM患者；（2020年6月）二线以上DLBCL患者；（2020年12月）一线以上MM患者。
韩国食品医药品安全部（MFDS）认证：（2021年7月）五线以上R/R MM成年患者及单药治疗三线以上R/R DLBCL成年患者。
以色列卫生部认证：（2021年2月）三线以上MM患者；（2021年3月）二线以上DLBCL患者。
新加坡卫生科学局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上R/R DLBCL患者。
澳大利亚卫生部药品管理局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上DLBCL患者。
注：希维奥®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。
以上观点系专家临床诊断经验，文章中所涉及的案例为教学案例且已进行匿名化处理。
参考文献：
[1] N Engl J Med. 2012 March 22; 366(12): 1079–1089.
[2] Fiedler W, et al. Br J Haematol. 2020 Aug;190(3):e169-e173.
排版编辑：YJK
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