多发性骨髓瘤（MM）是一种起源于骨髓浆细胞中的恶性肿瘤，复发难治（R/R） MM的攻克一直是血液科医生及患者面临的严峻而棘手的问题。本期【Selinexor学苑-肿瘤规范诊疗】邀请首都医科大学附属北京朝阳医院陈文明教授针对中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）—— 复发难治MM部分展开精彩解读，【肿瘤资讯】特整理如下。
首都医科大学附属朝阳医院 血液科主任
北京市多发性骨髓瘤研究中心主任
首都医科大学血液病学系主任
医学参考报检验医学频道编辑部主任
国际骨髓瘤工作组顾问
中国多发性骨髓瘤工作组专家
中国医药教育学会血液学专业委员会主任委员
中国中西医结合学会血液病分会常委
中华医学会血液分会造血干细胞移植学组成员
中国抗癌协会血液肿瘤分会委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
1.RRMM的检查和定义
RRMM治疗前需完善以下相关检查，血常规+网织红细胞计数+白细胞分类、外周血流式排查是否存在单克隆浆细胞；血免疫球蛋白定量及免疫固定电泳；肝、肾功能（含白蛋白及球蛋白）；血钙、血乳酸脱氢酶及碱性磷酸酶、NT-Pro-BNP及cTNT；尿常规、24h尿总蛋白及白蛋白定量、 24h尿轻链定量，可加尿免疫固定电泳；血清游离轻链定量（比值、差值）；骨髓检查检查及FISH；肝、肾及心脏超声，心电图等，需警惕是否存在心脏淀粉样变性；
RRMM的定义：现临床工作中，常把复发与进展MM统称为复发难治多发性骨髓瘤。
MM疾病进展（PD）
(1) 血清M蛋白升高超过25%（绝对值升高≥5g/L），或尿 M 蛋白升高 ≥25% （绝对值升高 ≥200 mg/24h ）；若基线血清 M 蛋白 ≥50 g/L 时，M蛋白需要增加10 g/L。如果血及尿没有可测量的M蛋白，受累与非受累血清游离轻链差值≥25%（绝对值>10 mg/dl）
(2) 骨髓浆细胞比例升高≥25%且增加绝对值≥10%。
(3)出现新的软组织浆细胞瘤：原有1个以上的可测量病变最大垂直直径（SPD）从最低点增加≥50%；或原有的≥1cm的病变其长轴增加≥50%
(4)循环浆细胞增加≥50%（在仅有循环中浆细胞作为可测量病变时应用，绝对值要求至少200个细胞/μl）
CR后复发
(1)免疫固定电泳证实血或尿M蛋白再次出现；
(2)骨髓浆细胞比例≥5%；
(3)出现PD的任何其他表现。
MRD阴性后复发
连续监测失去MRD阴性状态；固定电泳或蛋白电泳检测血清或尿中M蛋白再现；骨髓中克隆浆细胞≥5%；出现任何其他疾病进展的情况（如新的浆细胞瘤、溶骨性破坏或者高钙血症）。CR 后复发及MRD 阴性后复发仅适用于临床试验疗效评估，不是临床治疗患者的指征。
根据MM的生物学行为定义: 非侵袭性复发及侵袭性复发，其中非侵袭性复发可分为生化复发和临床（症状性）复发。其中非侵袭性复发的患者需注意治疗指征。临床复发MM治疗指针：出现新的软组织浆细胞瘤或骨损伤，已存在的浆细胞瘤或骨损伤体积明显增加（50%），高钙血症（2.75mmol/L），血红蛋白下降20g/L或绝对值<10g/dL，骨髓瘤所致的血肌酐2mg/dL(177mmol/L)，需要治疗的高粘综合症。生化复发治疗指征：M蛋白在连续2月检测翻倍（基线需5g/L）连续2次检测，下列任何一项增加：血M蛋白绝对值10g/L；24小时尿M蛋白500mg；受累FLC增加20mg/dL(并比例异常)或增加25%。
2.RRMM治疗目标及治疗原则
首次复发的患者：治疗目标是追求深度缓解，延长PFS；建议选用含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、达雷妥尤单抗以及核输出蛋白抑制剂（塞利尼索）等联合化疗；换用新的作用机制或新一代药物的联合化疗。适合ASCT的患者，需考虑挽救性ASCT，年轻、高危且有HLA配型相合患者，可考虑异基因造血干细胞移植，也可建议参加临床试验。
对于≥2线治疗复发的患者：此类患者对于多数药物及方案耐药，其治疗目标是控制疾病，缓解症状，提高生活质量为主，在此基础上尽可能获得最大程度缓解。应考虑使用含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、达雷妥尤单抗以及核输出蛋白抑制剂、细胞毒药物等的2～4药联合化疗。可考虑参加CAR-T或者双特异性抗体等临床试验。此类患者即使再次CR，建议继续治疗直到PD或不能耐受副反应为止。
3.RRMM的治疗建议
对于RRMM患者，根据患者一般情况、既往治疗方案及疗效，选择合适治疗方案。
对于非侵袭性的无症状的生化复发MM：若疾病进展速度缓慢，仅需观察，建议3个月随访1次。对于生化复发或惰性复发，如果患者强烈要求治疗，可以先增加维持治疗药物的剂量。
若患者出现指标快速进展的生化复发、症状性复发或侵袭性复发，需要启动治疗。目前RRMM治疗药物总览如下：
RRMM具体治疗方案选择如下图所示：根据患者既往对于药物的敏感性进行选择
注：PI为蛋白酶体抑制剂；IMIDs为免疫调节剂； S为塞利尼索； K为卡非佐米；R为来那度胺；V为硼替佐米；P为泊马度胺；I为伊沙佐米；D为达雷妥尤单抗；C为环磷酰胺；d为地塞米松
研究表明，加用泊马度胺、达雷妥尤单抗、伊沙佐米均可延长RRMM的PFS。
明星新药：核输出蛋白抑制剂 -- 塞利尼索，目前国内已批准用于RRMM患者。同时可与蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗联合发挥协同抗MM作用。
临床III 期BOSTON研究表明，RRMM患者中，塞利尼索可明显改善患者的PFS。
Phase I/lIb STOMP研究表明，塞利尼索可与蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗的联合使用可明显改善患者的PFS。因此建议RRMM患者早期加用塞利尼索。
目前来那度胺作为MM的一线治疗，因此对于来那度胺耐药患者，建议使用新一代免疫调节剂（泊马度胺）、CD38单抗、核输出蛋白抑制剂为基础的方案。
而对于伴有浆细胞瘤的复发患者，建议使用含细胞毒药物联合新药的治疗，比如地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂±硼替佐米（DCEP±B）；地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷±硼替佐米（DT-PACE±B），在疾病达到缓解后需要行局部放疗。若浆细胞瘤压迫神经，也可以考虑先手术再化疗及放疗。
对于原发耐药MM的治疗：更换新方案，如能获得PR及以上疗效，条件合适者应尽快行ASCT。符合临床试验者，进入临床试验，尤其是CAR-T临床试验。
4.RRMM相关临床试验
MM在研靶点药物：BCMA（B细胞成熟抗原）、BCL-2抑制剂以及其它靶点药物。因此，对于RRMM患者，首先需要明确RRMM的定义，确定合适的治疗时机。根据患者的一般情况，既往治疗方案及疗效，选择合适的治疗方案。对于适合移植的患者，可考虑造血干细胞移植。符合条件的患者可参加临床试验。
注：希维奥®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，适应证为与地塞米松联用用于治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)。
【塞利尼索中国获批适应证】
· 2021年12月，NMPA批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种PI，一种IMiD以及一种抗CD38单抗难治的R/R MM。
【塞利尼索多国获批适应证】
· 美国FDA认证：（2019年7月）四线以上MM患者；（2020年6月）二线以上DLBCL患者；（2020年12月）一线以上MM患者。
· 韩国食品医药品安全部（MFDS）认证：（2021年7月）五线以上R/R MM成年患者及单药治疗三线以上R/R DLBCL成年患者。
· 以色列卫生部认证：（2021年2月）三线以上MM患者；（2021年3月）二线以上DLBCL患者。
· 新加坡卫生科学局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上R/R DLBCL患者。
· 澳大利亚卫生部药品管理局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上DLBCL患者。
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