本期和瑞基因《大咖·和你谈》栏目邀请到中国医科大学附属第一医院——曲秀娟教授，为我们分享结直肠癌微小残留病灶（MRD）临床面临的挑战与未来前景。
1. 请问您如何看待 MRD检测这项新技术在结直肠癌及其他消化道肿瘤的应用前景？
MRD（Minimal Residual Disease）即微小残留病灶，是指癌症治疗后仍存在于患者体内，但传统方法无法检出的残留肿瘤细胞或者微小病灶，属于肿瘤进展的隐匿阶段。残留的癌细胞数量可能很少，暂时不会引起任何体征或症状，但它们可能导致未来肿瘤的进展或复发转移。现在有很多MRD的检测技术，其中可行性最强的就是循环肿瘤DNA（ctDNA）技术。在结直肠癌中，MRD的检测可以应用于几个方面：
1）术后辅助患者复发风险的预测
已有研究显示，结直肠癌术后患者，如果MRD是阳性，那么该患者未来的生存将相对较差，其复发风险也将有显著提高。
2）转化治疗患者预后和复发风险预测
MRD可用于对达到NED（No Evidence of Disease，无疾病状态）后的这部分患者进行预后预测及复发风险预测。如肠癌肝转移或者肠癌肺转移患者，在进行了转化治疗、原发灶和转移灶的切除之后，若需判断其复发风险如何，这时除临床常规判定指标外，MRD也可发挥作用。
3）指导临床方案制定
未来，我们期待MRD可用于指导临床方案制定，如患者在肿瘤切除后，若MRD检测为阳性，是否可考虑进行治疗或进行更长时间治疗；若MRD为阴性，是否可考虑不做治疗或者是进行较短周期的治疗。我们期待有更多前瞻性研究结果的公布。
2. 结合临床诊疗，您认为MRD检测手段与传统检测手段相比有哪些优势和局限？
对肿瘤评估的传统检测手段有：
1）影像学
2）血清学，包括肿瘤标志物的检测
3）病理诊断（金标准）
这几种评估手段各有优劣势：
影像学评估是一种无创性的评估，但需要肿瘤达到一定体积以及较高的分辨率，难以发现特别小的病灶，且需要动态监测。如果是CT检测，每次CT检测还会给患者带来一些辐射。所以影像学评估还需有一定的时间间隔。
血清学检测，如标志物检测。在结直肠癌领域，我们常用的肿瘤标志物有癌胚抗原（CEA）、CA199等，但这些标志物特异性并不强，并不是所有的肠癌患者都会分泌CEA，或出现CA199的升高，也不是所有CEA、CA199升高一定是肠癌。
病理学活检标本的病理检测。首先，病理标本取样难，如肠镜的标本、肝脏病灶的穿刺标本等，进行肿瘤评估的患者需多次进行取样，会面临有创的操作，受到一些创伤，也会增加花费。另外，病理检测等待时间长。所以，动态病理活检的可行性相对更差，通常只在非常必要的时间点才会进行检测。
而MRD检测是无创的动态活检，敏感性和特异性较高，可以利用其动态地监测患者体内的肿瘤负荷，预测患者的预后和复发风险。然而，MRD的检测费用较高，需患者从经济上进行考量。此外，MRD在技术层面上，其检测灵敏度和特异性、个性化和固定化的检测方式等方面还需进一步的细化和规范。
3. 针对个性化panel和固定化panel两种检测方法，您认为各自优劣势是什么？
MRD包括多种检测方式，即可通过对多种检测指标进行判断，其中，最实用、最具可行性的是外周血ctDNA的检测。对于ctDNA-MRD的检测，从基因检测方面，主流的检测方法包括Tumor-informed的个性化定制的检测panel和固定化检测panel。个性化panel和固定化panel两种检测方法在临床应用中各有特点。
个性化定制panel，是针对每一个患者定制化一个panel进行MRD的检测，这种方法的检测思路是首先对患者的手术组织进行WES测序，筛选出患者的突变位点，然后依据筛选出的突变位点，设计一个个性化的panel，后续利用定制化panel进行疾病复发/进展或消退的MRD监测。但肿瘤的发生发展存在时空异质性，即在同一时间节点，原发灶和转移灶可能会不同。REVERCE研究中提到结直肠癌患者进行西妥昔单抗治疗之后，患者发生继发突变的概率仍旧很高，这种情况对个性化panel的制定提出了新的挑战，即如何解决肿瘤时空异质性的问题。总体来说，个性化panel的优点在于个性化panel设计，针对性更强，缺点在于个性化panel位点相对少，无法获取患者全面的变异信息，临床应用受限，且定制化周期较长、费用较高。
固定化panel是用已经设计好的检测panel进行检测，其在设计时会包含肿瘤中的热点突变、常见突变，通常会包含几百个基因。固定panel的优势在于可以获取更多变异信息，指导患者的治疗，临床应用范围更广，劣势在于对某些少见肿瘤，可能会造成漏检的情况，同时也对检测技术灵敏度提出更高要求。
4. 您认为MRD在结直肠癌术后辅助治疗中将会发挥什么功能？
很多领域都在做MRD检测的探索，现在临床证据比较多的是术后辅助领域。如肠癌患者，在手术切除之后，我们会根据患者的临床分期，制定不同的治疗策略。比如I期的患者则不需要做化疗，II期的患者，要有选择的做化疗，III期的患者，要有选择的进行短疗程或者长疗程的化疗。
患者进行术后辅助化疗，主要是对体内微小残留病灶进行清除。对于II期肠癌患者来说，术后辅助的获益大约是在2%~5%，这需要有更优选的方式来帮临床筛选获益人群。过去，我们是根据II期肠癌的临床高危因素，例如是否有梗阻、穿孔，或脉管癌栓等，并加入生物分子生物学的指标进行考虑，例如患者是否有错配修复蛋白的缺失。如今，我们又增加了MRD检测，综合上述各项因素进行全面的考量，使II期肠癌术后辅助人群的筛选更加优化。
对于III期肠癌，IDEA研究结果表明，并不是所有的III期肠癌都需要进行6个月的术后标准辅助治疗。这种情况下，MRD检测的加入对术后辅助治疗的患者会更进一步的细化，能够指导临床哪些患者需要6个月术后辅助治疗，哪些患者需要3个月术后辅助治疗，哪些患者可能需要更长时间的辅助治疗，这是在术后辅助治疗中我们期望要做到的事。
MRD检测已经被写到指南中，用于术后患者的复发监测和预后预测。未来，我们期望能够用MRD检测指导临床治疗策略的制定。
5. 您认为MRD检测阳性人群和MRD检测阴性人群各有怎样的意义？
MRD检测的结果有阳性或者阴性，以及针对某个位点会提示突变丰度。
当在测序深度够深，检测基因数、检测位点够多的前提下，如果MRD检测是阴性，我们会认定目前肿瘤患者体内的微小残留病灶是阴性的，或者是处于当前检测技术检测不到的这种阈值以下的。如果MRD检测是阳性，则说明患者体内大概率存在微小残留病灶，那么患者的复发风险会较高，预后也较差。
6. 针对MRD 检测在结直肠癌精准诊疗中的应用， 您认为临床和检测公司分别还需要做哪些努力？
MRD检测近年来刚刚兴起，仍处于起步阶段，现在的证据主要集中在患者复发风险监测和预后评估。
从临床的角度来看，未来我们期待MRD能够用于指导临床治疗策略。所以，我们需要设计更多前瞻性临床研究，进一步探索MRD指导下的治疗策略制定。
从公司的角度，无论是个性化检测panel还是固定化检测panel，我们希望可以在技术层面上将MRD检测的敏感性和特异性做的更高，检测报告更加的准确可靠。
最后，希望临床专家和公司能够互相助力，使MRD检测能够为患者带来更多治疗上的指导，通过MRD检测筛选出更多能够治疗获益的患者进行治疗，同时让治疗后获益不大的患者及时停止过度治疗。
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