抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识专家委员会. 抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(7):693-702.
DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20220412-00244
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药物引起的间质性肺病(DILD)是抗肿瘤药物临床应用中常见的肺部不良反应之一。近年来，随着临床肿瘤学的快速发展，大量新型抗肿瘤药物获得批准上市并广泛应用于临床，抗肿瘤药物相关间质性肺病的发病率也随之呈现逐年升高的趋势。DILD临床表现多样且缺乏特异性诊断标准，如果处理不当可导致治疗暂停或中断，甚至可危及患者生命。由中国临床肿瘤学、呼吸病学、影像学、药学、病理学和放疗领域的多位专家共同组成的抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识专家委员会对抗肿瘤药物相关间质性肺病的诊治与管理进行多次研讨，最终达成抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识。共识内容涵盖抗肿瘤药物相关间质性肺病的流行病学、发病机制、临床表现、诊断标准、治疗原则及多学科协作等多个方面，旨在提高临床医师对抗肿瘤药物相关间质性肺病的认识水平，规范临床诊治，倡导对肿瘤患者全方位、全周期的全程健康管理，从而改善患者预后及生活质量。
【关键词】恶性肿瘤；药物引起的间质性肺病；抗肿瘤药物；诊断；治疗
药物引起的肺损伤是药物在呼吸系统包括气道、肺实质、肺血管以及胸膜等部位出现的不良反应的总称。药物性肺损伤的临床表现和累及部位多种多样，其中最常见的药物性肺损伤是药物引起的间质性肺病(drug-induced interstitial lung disease, DILD)。近年来，随着新型抗肿瘤药物的不断涌现，如酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)、哺乳动物雷帕霉素靶标(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制剂、抗体药物偶联化合物(antibody-drug conjugate, ADC)及免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICI)等，抗肿瘤药物相关间质性肺病的发病率呈逐年升高的趋势。然而，与药物性肝损伤和肾损伤相比，药物性肺损伤目前在临床上远未引起足够的重视。
由于DILD临床表现多样且缺乏特异性的诊断方法，且很容易与肺部原发疾病以及肺部肿瘤进展、感染性疾病或其他系统疾病引起的肺部症状混淆，临床上对DILD的误诊和漏诊时有发生。如果处理不当，可能导致治疗暂停或中断，严重者甚至危及患者生命。因此，肿瘤科医师正确认识、鉴别并及时处理抗肿瘤药物性肺损伤极其重要。在此，我们联合呼吸科、肿瘤科、影像科、病理科、放疗科及药学专家就DILD的诊断、治疗等方面展开讨论，并最终达成抗肿瘤药物相关间质性肺病管理共识，以供同行参考。
流行病学
1880年加拿大医师首次在尸检中发现过量海洛因可导致急性肺水肿，这是最早报道的与药物相关的肺部损伤。直到1972年国外学者才系统描述了20多种药物与肺部损伤的关系，此后，药物性肺损伤逐渐被认识和报道。目前已知有超过1 300种药物与肺部疾病的发生有关，其中抗肿瘤药物为导致间质性肺疾病的常见药物。化疗药物如博来霉素、环磷酰胺、甲氨蝶呤等，小分子靶向药物如TKI类(吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等)、mTOR抑制剂(依维莫司、西罗莫司等)，ICI类药物如帕博利珠单抗、阿替利珠单抗等以及近几年涌现的ADC类药物如恩美曲妥珠单抗、T-DXd等，均可导致不同程度的间质性肺病(表1)。
抗肿瘤药物相关间质性肺病的发病机制
抗肿瘤药物所致间质性肺病的发病机理尚未完全明确，目前认为可能的机制主要包括直接细胞不良反应作用和免疫介导的损伤。首先，细胞毒性药物可以直接损伤Ⅰ型肺泡上皮细胞、毛细血管内皮细胞或气道上皮细胞；其次，药物可作为半抗原或模仿宿主自身抗原来激活免疫细胞，从而引起一系列免疫反应。这两种机制可能受到多种宿主和环境因素的影响，包括年龄、肺部基础疾病、药物代谢或免疫相关基因的遗传易感性等，最终综合参与DILD的发病过程。
临床表现
不同类型抗肿瘤药物相关间质性肺病的疾病进程差异较大，可在用药后短时间内出现，如数日到数周，也可缓慢发生，如用药后数月。DILD缺乏特异性的临床表现，轻症患者可无明显临床症状(一般通过影像学检查发现)，随着病情进展，可能出现干咳、逐渐加重的劳力性呼吸困难，有些患者可出现乏力、发热、皮疹等全身症状。DILD亦缺乏特异性体征，可能的体征包括呼吸频率增快、口唇发绀等。肺部听诊通常正常，部分患者可闻及湿性啰音或Velcro啰音等。对既往有肺部基础疾病的患者，在使用抗肿瘤药物过程中，若出现原有呼吸系统症状和(或)体征加重，需排查DILD。
辅助检查
目前，不论是影像学检查还是血清学或病理学检查，对DILD的诊断均无特异性。尽管如此，影像学检查仍在诊断DILD中扮演着非常重要的角色，尤其是胸部高分辨率CT(high-resolution computed tomography, HRCT)在评估肺部异常表现、病变范围及随诊观察等方面起着重要作用。DILD常见的影像学(图1)与病理学表现详见表2。
1．怀疑DILD患者进行胸部CT检查的时间：
对于应用抗肿瘤药物的患者，需密切关注其呼吸系统症状的变化，如果患者有新发的呼吸系统症状或原有症状加重且与抗肿瘤药物暴露之间存在时间关联时，需尽早进行胸部CT检查，建议行HRCT检查。HRCT较常规胸片更为敏感(敏感度>90%)且能更清晰显示肺间质的改变，故可用于早期发现肺间质受累，并帮助鉴别可能的药物相关性肺损伤与肿瘤进展、其他感染性疾病等。部分患者可能无明显呼吸系统症状，在常规的肿瘤随访检查中，如发现肺部新发病变，需引起充分的重视；如果该患者有抗肿瘤药物治疗史，需考虑到该肺部新发病变是否与抗肿瘤药物治疗相关。
2．胸部CT检查的频率：
患者在使用可能引起DILD的抗肿瘤药物时，目前没有足够的证据支持需缩短胸部CT检查的间隔，因此，仍建议临床上在使用可能引起DILD的抗肿瘤药物前行胸部CT平扫检查，留取基线资料，后续按照常规肿瘤监测的频率进行影像学评估即可。除肿瘤患者的常规影像学评估外，当患者出现呼吸系统症状，即使只是轻度症状，均需加以重视并建议尽早进行胸部HRCT检查。
3．DILD患者后续CT随访频率：
DILD患者治疗后CT随访频率主要取决于DILD的病变类型。对于呼吸系统症状进行性加重的患者，建议适当提高HRCT检查的频率；对于以慢性纤维化病变为主要改变的DILD，可考虑每3~6个月进行1次HRCT检查。
4．气管镜检查：
对于有抗肿瘤药物治疗史、出现呼吸系统症状且CT发现肺部新发病灶的患者，建议尽早进行气管镜检查。根据美国胸科学会和欧洲呼吸病学会(American Thoracic Society/European Respiratory Society, ATS/ERS)的联合推荐，支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)虽然对DILD的确诊无明确价值，但有助于排除感染、肺泡出血或肿瘤等原发病，从而辅助呼吸道疾病的诊断、病情监测和预后判断，故有条件的单位可行BALF细胞总数和分类计数检测。
5．肺组织病理活检：
疑诊DILD患者是否应该进行肺组织病理活检取决于临床情况，如果患者的实验室检查和影像学表现不能明确特定的肺损伤类型，或者根据鉴别诊断不同，需要给予明显不同的治疗策略(如DILD与肺部感染或恶性肿瘤进展)，有些情况可能需要进行肺活检。对于高度怀疑肿瘤进展的患者，病理活检是非常重要的诊断依据。此外，活检的病理类型可对后续药物治疗的疗效起到评估作用。
其他实验室检查包括血液学检查、血气分析、肺功能检查等，在DILD的诊断与鉴别诊断以及患者整体疾病状况的评估中可起到一定辅助作用(表3)。
诊断与鉴别诊断
1．多学科协作：
抗肿瘤药物相关间质性肺病的诊断与管理是临床实践中重大的挑战，因肿瘤本身种类繁多，治疗药物亦是多种多样，且不同患者和不同药物在肺损伤的出现时间、药物累积剂量及临床表现等方面均存在差异，因此抗肿瘤药物相关间质性肺病情况非常复杂，在这种情况下，多学科协作管理显得尤为重要。
在DILD的诊断、治疗与管理中，由肿瘤科、呼吸科、放射科、病理科医师和药剂师共同参与组成的多学科团队(multi-disciplinary team, MDT)通过审阅病历及对影像学或病理进行阅片讨论后给出诊断，可提高DILD诊断的准确性，特别是在HRCT和病理组织学类型不一致的患者中，MDT可提高DILD诊断的准确性。对于疑似DILD的患者，建议组织MDT对该类患者进行共同协作和管理。此外，经MDT讨论后考虑DILD可能性大时，激素治疗有效，亦可侧面支持DILD的诊断。
MDT对于DILD的早期发现、准确诊断、全程管理及预后改善等方面均具有重要意义。当患者采用抗肿瘤药物治疗后出现新发的胸闷、气短、咳嗽(多以干咳为主)或原有呼吸系统症状加重、肺部阴影持续不缓解等，且怀疑与抗肿瘤药物相关时，建议及时进行MDT联合会诊评估，以共同制定管理决策。
2．诊断标准：
在诊断抗肿瘤药物相关间质性肺病时，临床医师需要谨记很多抗肿瘤药物均可引起肺部损伤，且可发生在用药的任何时段，甚至是治疗完成后。当接受抗肿瘤治疗的患者出现肺部新发病变时，需考虑到DILD的可能，同时需要进行一系列鉴别诊断。Fleischer学会在总结既往药物相关间质性肺病诊断标准之后，提出如下诊断标准：(1)影像学检查提示肺部新发病变；(2)肺部病变与药物治疗在时间上呈正相关；(3)除外其他引起肺部病变的病因。
3．鉴别诊断：
抗肿瘤药物治疗可能会对患者造成一系列不良反应，如骨髓抑制、其他脏器功能受损等。同时，肿瘤患者还可能接受其他抗肿瘤治疗，如放射治疗。因此，抗肿瘤药物相关间质性肺病的鉴别诊断较为复杂，包括肺部感染、肿瘤进展、肿瘤肺转移、放射性肺炎、肺出血、肺水肿以及其他脏器功能异常引起的肺部疾病等(表4)。
4．DILD诊断路径图：
DILD诊断路径图见图2。
治疗与管理
根据文献报道，DILD的非特异性危险因素包括年龄(年龄>60岁与儿童)、吸烟史、职业暴露史、基线期存在肺部病变(尤其是间质性肺炎)、肺部手术史、呼吸功能下降、肺部放射线暴露史、肾功能损害(药物清除减少导致血药浓度升高)、美国东部肿瘤协作组体能状态评分≥2分、低体表面积等。开始抗肿瘤治疗前，应进行胸部影像学与血液学检查等，排查重要的危险因素。对于有高危因素的患者，在综合考量、权衡获益-风险的情况下，可在合理范围内尽量选择肺不良反应风险较低的抗肿瘤药物，并在用药过程中密切监测患者呼吸系统症状体征。
抗肿瘤药物联合治疗可能增加肺不良反应的发生率。厄洛替尼联合吉西他滨治疗胰腺癌，DILD发生率为2.1%，高于单药吉西他滨(0.4%)。既往研究报道，吉西他滨单药治疗肺不良反应发生率约为1.4%，而与紫杉醇联用时，肺不良反应发生率可高达33% 。程序性死亡受体1或程序性死亡受体配体1抑制剂联合CTLA-4抑制剂可显著增加肺损伤发病率，既往研究报道肺损伤发病率可接近10%。联合治疗所致DILD往往比单药治疗更严重，恢复期更长，临床实践中，可尽量避免联用肺不良反应发生风险高的药物，如免疫检查点抑制剂与小分子靶向药物联用。此外，研究显示，联合放疗也可能导致肺不良反应的增加，如在使用阿那曲唑和紫杉类药物并联合放疗的患者中，放射性肺炎的发生率可达29%。吉西他滨的药物说明书中明确指出，与放疗联用时，吉西他滨的使用剂量和最佳安全给药方案尚未确定(避免辐射敏化以及出现严重肺及食道纤维样变性的风险)。因此，当放疗与化疗或靶向治疗药物联用时，应密切监测患者的症状体征，必要时及时进行HRCT检查。
DILD的严重程度分级有助于对其进行流程化管理。肿瘤科医师在临床实践中常采用如下两种标准进行分级：(1)美国临床肿瘤协会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)免疫治疗相关不良事件中的肺不良反应(肺炎)分级(表5)；(2)美国国立癌症研究所通用不良事件术语第5.0版(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria Adverse Events, NCI-CTCAE v5.0)肺炎分级(表6)。在两种分级中，肺不良反应或肺炎的定义均为肺实质出现局灶性或弥漫性的炎症；前一种分级方式主要侧重于肺部不良反应所影响肺叶的程度，后一种分级临床易用性高。
DILD分级管理的总体原则一般为无症状(即G1级)患者无需停药，密切监测病情；若病情恶化或出现新的症状(即G2级)，应立即停止抗肿瘤药物，并予以激素治疗；若症状严重或危及生命(即G3~G4级)，应永久停止抗肿瘤药物，并予以激素治疗，如需要可考虑其他辅助治疗。根据抗肿瘤药物类型的不同，DILD管理方案也略有差异(表7)。
1．激素的合理使用
糖皮质激素需要在停止抗肿瘤药物治疗的基础上使用，常用于DILD患者以改善症状和促进肺损伤的修复，尤其是中、重度DILD以及DILD急性发作时。然而，目前关于DILD治疗中激素的剂量和疗程尚缺乏大规模研究结果证实，也尚无临床试验证明糖皮质激素治疗对DILD患者的疗效。在抗肿瘤药物治疗的临床实践中，可参考DILD分级管理原则，根据患者的基础疾病、合并症、不良反应严重程度以及激素耐受情况进行个体化治疗，以降低产生潜在并发症的风险。必要时可请呼吸科、内分泌科会诊或进行MDT会诊。
2．除激素以外的疗法
当对激素不敏感或伴有其他基础疾病限制激素使用时，可以选择其他药物进行替代治疗。
(1)免疫抑制剂或生物制剂：对于ICI药物引起的间质性肺病且激素治疗48 h后症状未缓解的患者，建议接受免疫抑制剂治疗，如吗替麦考酚酯、英利昔单抗或注射免疫球蛋白，但是需要注意的是，免疫抑制剂治疗免疫相关不良反应证据主要来自于免疫性结肠炎，其在免疫相关间质性肺病治疗中的作用还需进一步明确。
(2)应用拮抗剂：如果药物代谢周期长、残留成分较多，可以应用拮抗剂，以抑制或减轻肺部损伤，如使用新斯的明拮抗氨基糖苷类抗生素引起的呼吸抑制，使用钙剂拮抗多黏菌素引起的呼吸功能衰竭。
(3)支持治疗：包括吸氧、机械通气、输液、镇静、解痉等。
(4)抗纤维化治疗：纤维化是慢性DILD的重要表现，目前临床中较常使用的抗纤维化制剂包括尼达尼布和吡非尼酮，可延缓特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)患者肺功能的下降，显著降低急性加重和住院风险，也可改善IPF之外的进展性纤维化间质性肺病患者的肺功能受损。
(5)基础疾病的治疗：对于有基础疾病及危险因素的患者，还应该积极治疗基础疾病，消除DILD的危险因素。
(6)中医治疗：小样本临床研究和动物实验显示，部分单味中药(如丹参、汉防己甲素等)和组方用药(如肺通口服液、肺纤康等)均用于治疗间质性肺病，中药治疗在延长生存期、改善生存质量、缓解临床症状等方面也有一定效果。
3．DILD患者治疗后肺功能的康复训练
ATS/ERS对肺功能的康复训练做出了患者综合干预的康复处方。
(1)耐力训练：骑车或步行运动是肺康复中耐力训练最常用的方式，建议制定一个切实可行的训练计划，最初训练强度通常设置为最大运动能力的70%~85%。
(2)间歇训练：该训练是耐力训练的改进，高强度运动与定期休息或低强度运动穿插进行，适合因呼吸困难、疲劳或其他症状而难以达到目标强度或持续时间的肺损伤患者。
(3)其他：除运动外一般还包括教育、营养支持和心理支持等。
以上康复训练可改善呼吸系统疾病患者的肺功能，提高生活质量，运动过程中适当监测血氧饱和度，对于训练期间血氧饱和度<85%的患者进行氧疗，目标是维持血氧饱和度>88%。
4．预后
药物相关间质性肺病患者的预后因药物和个体差异而异，总体而言，大多数轻度及中度药物相关间质性肺病患者的预后良好。ICI类药物所致间质性肺病中，超过2/3的患者可通过停药或使用激素治疗得到缓解或治愈，对激素反应不佳的患者预后较差；TKI类药物所致间质性肺病出现较快，但程度一般较轻，且对激素反应良好；而ADC类药物所致间质性肺病一般在治疗半年左右发生，有部分≥G3级间质性肺病，但整体可控。
抗肿瘤药物相关间质性肺病管理流程见图3。
总结
近年来，随着新型抗肿瘤药物不断涌现并进入临床，抗肿瘤药物相关肺损伤的发病率呈逐年增高的趋势，其中DILD是肿瘤治疗所引起的常见肺损伤之一。DILD的发病机制目前尚不清楚，临床症状、体征、影像学及血清学或病理学检查均无特异性，易漏诊误诊。如诊断或治疗不及时甚至可能危及患者生命，需引起广大临床医师，尤其是肿瘤科医师的重视。
在临床工作中，对DILD保持高度警惕，及早识别高危人群，做到早预防、早发现、早诊断、早治疗，将有助于减少DILD的发生率和致死率，改善患者预后，延长生存，进一步提高肿瘤患者的生活质量。因此，提高对抗肿瘤药物相关间质性肺病的认识和诊治水平，组建并推行MDT模式，实现对肿瘤患者的全方位、全周期的全程健康管理显得尤为重要和迫切。
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