2022年南北汇第四届中华乳腺肿瘤论坛于7月8日至9日在沈阳召开，乳腺肿瘤学界的资深专家和全国优秀的中青年学者围绕乳腺癌研究的新进展和热点话题展开精彩的报告和讨论。会上，中山大学肿瘤医院的王树森教授进行了HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌ADC药物相关研究进展的专题报告，【肿瘤资讯】选取部分精彩内容，供大家学习参考。
抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugate）简称ADC药物，由靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体（Antibody）与不同数目的小分子载荷药物（Payload）通过连接子（Linker）偶联组成，是将细胞毒药物连接到靶向肿瘤的单克隆抗体而构成的复合体，ADC分子进入体内后，可通过单克隆抗体的导向作用与靶细胞表面的抗原结合，进入靶细胞内，进入细胞内的ADC分子可通过化学和/或酶促作用释放出效应分子以达到消灭靶细胞的目的。
ADC药物不断升级，新一代ADC药物疗效不断提高
ADC药物的概念早在1900年就被提出，然而受技术限制长期停留于理论层面。1990-2000年间，单抗药物获得广泛的临床应用，降低了开发ADC药物的障碍。因此，ADC药物的研发再次出现在大众的视野中。ADC药物可高效杀伤肿瘤细胞，较化疗药物副作用更低，较传统抗体类肿瘤药物具有更好的疗效，被称为肿瘤治疗领域的“生物导弹”。
如今，ADC药物成为了近年来肿瘤学发展最快的药物类别之一，其结合了靶向药物和化疗药物的特点，构成ADC药物的三个组成结构也在不断的升级
单克隆抗体的免疫原性有所降低，功能化增多；
连接子的稳定性更高，特异性更好，载药量也更多；
载药的细胞毒效力也得到了增强，出现了旁观者效应。
ADC药物在乳腺领域不断突破
从EMILIA研究到TROPiCS-02研究，从HER2阳性到HR阳性，ADC药物在乳腺领域的表现可以说是非常的优异，不管是用于何种亚型的乳腺癌治疗，ADC药物都可以独当一面，尤其可以看到，在DB-04研究中，ADC药物对于HER2低表达人群也有阳性的结果，ADC药物在乳腺领域可以说达到了全覆盖的范围，因此越来越多的临床工作者选择ADC药物，有关ADC药物治疗乳腺癌的研究如雨后春笋般冒出。
T-DM1打响ADC药物在HER2阳性治疗领域第一枪
ADC类药物在HER2阳性领域的突破主要是基于T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗的突出表现。在EMILIA和KATHERINE研究中，都应用了T-DM1。
EMILIA研究比较了T-DM1与拉帕替尼联合卡培他滨治疗经曲妥珠单抗治疗进展后的HER2阳性MBC的疗效，研究结果显示T-DM1组的mOS为30.9个月高于对照组的25.1个月。
KATHERINE研究则探索了T-DM1单药用于新辅助治疗后仍残余病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗疗效，同样的，T-DM1的疗效也要高于单靶，3年IDFS达到了88.3%。
T-DM1打响了ADC药物进军HER2阳性乳腺癌领域的第一枪，既有OS的获益，也有IDFS的获益，可以说是开启了ADC药物研究新时代。
T-DXd后浪来袭，势不可挡
在T-DM1之后出现了一批新型ADC药物，比如T-Dxd和RC-48，他们各自的结构都有所不同。如T-DXd（DS-8201、德曲妥珠单抗）的单克隆抗体为在HER2阳性靶向治疗领域的“老大哥”曲妥珠单抗，可以精准地靶向输送载荷药物；而载荷药物为新型高活性细胞毒药物——拓扑异构酶I抑制剂，可以有效治疗对紫杉类或微观抑制剂耐药的肿瘤细胞，其单个抗体的载荷数量更是达到了8个之多，杀伤效力大大增加，除此之外，由于可渗透细胞膜，因此具有强力的抗肿瘤旁观者效应，对异质性肿瘤，如HER2低表达肿瘤，依然具有显著疗效；连接子作为保障桥梁，与T-DM1不同，为选择性可裂解连接子，在血液中保证稳定的同时，可被肿瘤细胞内表达上调的溶酶体酶选择性切割，大大增强了药物的有效性。
在DB-01研究中探索了T-DXd在多线治疗中尤其是之前经过T-DM1治疗患者的疗效，结果表明其ORR达到了60.9%，mPFS达到了16.4个月，并且可长期获益，该研究结果使T-DXd快速获批用于HER2阳性mBC患者的后线治疗。由于DB-01研究的出色结果，推进了T-DXd的深入研究探索进展，DB-03研究便是大胆探索的产物，在DB-03研究中，将人群提升至二线，入组标准为不可切或转移性HER2阳性乳腺癌、晚期阶段既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的患者，其中100%接受过曲妥珠单抗治疗、60%接受过帕妥珠单抗治疗、16%接受过TKI药物治疗，将T-DXd与既往标准二线治疗药物T-DM1进行头对头比较，主要终点为PFS，次要终点为OS、ORR等。
从DB-03研究结果来看，可以看到研究者评估的T-Dxd组mPFS达到了惊人的25.1个月，而T-DM1组仅为7.2个月，提升非常的巨大，疾病进展风险降低了72%。除此之外，T-DXd治疗组的PFS与一线CLEOPATRA研究中的PH方案相比也是更胜一筹。
除了PFS的巨大获益之外，ORR在T-DXd组也得到了良好的获益结果，在261例患者中达到了接近80%（95% CI ，74.3-84.4）的ORR，并且16.1%的患者达到了CR，可以看到其近期有效率并不亚于一线的“妥妥”双靶治疗。
除了疗效强力外，我们仍需特别关注其安全性，在DB-03研究中显示，最常见的导致治疗停止的TEAE为T-DXd组的间质性肺疾病（ILD）（8.2%）和T-DM1组的血小板减少症（2.7%）。
总体来看，DB-03研究十分关注间质性肺病，同时，可以发现4级以上的例数为0，总体安全性可控。
基于DB-01和03研究结果，国内外包括CSCO BC指南、NCCN、ESMO、ASCO等等各类指南均推荐T-DXd为HER2阳性乳腺癌晚期二线标准方案。由于T-DXd在二线、后线HER2阳性乳腺治疗领域的优异成绩，更多的相关研究也在不断推进，如DB-09研究等等，期待在未来T-DXd能够在HER2阳性治疗领域给我们带来更多惊喜。
T-DXd“八面玲珑”，进军HER2低表达领域
除了在HER2阳性领域光芒四射外，T-DXd在HER2低表达领域也体现出了不俗的潜力。DS-8201-A-J101的1b期研究吹响了T-Dxd向HER2低表达领域进军的号角。该项研究多为后线治疗，中位线数达到了7.5线，可以看到其客观缓解率也达到了37%，mPFS达到了11.1个月，数据也是十分的亮眼。
HER2低表达即IHC1+或IHC2+且ISH-的乳腺癌患者，NSABP B-47研究评估了化疗联合或不联合曲妥珠单抗辅助治疗HER2低表达乳腺癌患者的疗效，但是其结果并不理想，研究发现与化疗相比大分子单抗辅助治疗IHC1+/2+或FISH比率＜2.0的乳腺癌患者并不能改善预后，HER2低表达的治疗前景并不乐观，对于这部分患者而言，并不能从传统的抗HER2治疗中得到获益，而随着新一代ADC药物的问世及其拥有旁观者效应的药物特性，临床工作者们将目光聚焦到了ADC类药物身上，而ADC类药物也没让我们失望。
在今年ASCO大会上重磅发布的DB-04研究便探索了T-DXd治疗HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌（mBC）患者的疗效。研究结果显示，HR+乳腺癌和所有患者PFS和OS都有显著获益。在探索性研究中，HR-患者的PFS和OS同样也有不错的获益，T-DXd组的mOS甚至达到了18.2个月。除此之外，客观缓解率（ORR）的结果更让我们眼前一亮，研究显示使用T-DXd药物不管是HR+或HR-的HER2低表达患者，其ORR都达到了50%及以上，这项研究给HER2低表达领域带来了新的希望，也正是基于该项研究，使T-DXd成为了HER2低表达mBC的新辅助治疗推荐方案。
DB-04研究结果的发表对现有治疗格局产生了冲击，作为HER2低表达领域首个阳性的Ⅲ期研究，T-DXd对比2-3线化疗，PFS显著延长两倍，亚组获益一致，OS也得到显著获益，延长了6个月，长达2年，安全性总体可控，并且优于化疗。在今年更新的NCCN BC2022 V4指南中，更是将T-DXd作为了HER2低表达，经过至少1线化疗患者的优选方案。
英雄背后的另一面，ADC类药物毒副反应监测及处理
凡事都有两面性，在ADC药物强大疗效的背后，我们也不能忽视毒副作用对患者的影响，并要做好监测和管理。在DB-04研究中，可以看到T-DXd在任意级别，产生恶心的患者相较于对照组都要更高，因此对于消化道反应我们需要给与足够的重视，而中性粒细胞减少症是要明显少于对照组的，除此之外，如间质性肺疾病与左心室功能障碍的不良事件需要我们特别关注，在临床实践中，要对患者肺部等器官的基本情况有所了解，并在治疗期间持续监测，才能使T-DXd的有效性更好。
T-Dxd的下一站，面朝大海，春暖花开
ADC药物因其特殊的药物结构，其耐药机制也相对复杂，ADC药物的耐药，包括对单抗部分耐药和对载荷耐药两个方面，所以针对不同耐药原因的患者，其后续的选择策略理论上是不同的，有待临床研究探索。
其次，药物之间的组合对疗效的影响也是下一阶段需要探索的方向之一，BEGONIA研究将纳武利尤单抗替换为度伐利尤单抗探索了ADC药物与免疫治疗用于mBC患者一线治疗的疗效，同样的，也取得出了不俗的成果，可评估的ORR达到了66.7%，但是同样的，样本量太少，仅为12例，尽管如此，ADC药物与免疫治疗的协同作用得到了初步的验证，显示出了有前景的疗效信号，希望在未来，能够看到更多样本量的研究结果。
总的来说，抗HER2治疗的出现极大改善了HER2阳性乳腺癌的预后，ADC药物独特分子结构克服传统化疗及靶向治疗的局限性，有望进一步突破生存期。新型ADC T-DXd能够精准强效杀伤HER2阳性和HER2低表达肿瘤细胞，基于DESTINY-Breast 03研究，T-DXd已被国内外指南推荐为晚期HER2阳性乳腺癌二线标准方案，当前多项II期ADC临床试验正在进行，有望改写未来抗HER2临床实践，DESTINY-Breast04研究确立了T-DXd为治疗HER2低表达HR+/HR-mBC的新标准未来HER2低表达患者或有望作为一类独立人群获得更具针对性的治疗 。
1. Cortés J, Ki S-B, Chung W-P, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine(T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Results of the randomized phase III DESTINY Breast03 study. 2021 ESMO, LBA1
2. rika P. Hamilton, et al. Primary analysis from DS8201-A-U105: A 2-part, open label, phase 1b trial assessing trastuzumab deruxtecan (T-DXd) with nivolumab (nivo) in patients (pts) with HER2-expressing advanced breast cancer.2022 ESMO BC abs162O.
3. Fehrenbacher L,Cecchini RS,Geyer CE Jr,et al.NSABP B-47/NRG Oncology Phase III Randomized Trial Comparing Adjuvant Chemotherapy With or Without Trastuzumab in High-Risk Invasive Breast Cancer Negative for HER2 by FISH and With IHC 1+or 2.J Clin Oncol.2020;38(5):444-453.
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