6月29日至7月2日，2022年欧洲肿瘤内科学会世界胃道肠肿瘤（ESMO World GI）大会于西班牙巴塞罗那胜利召开。在本次会议上，全球首个获得成功的晚期胃癌一线免疫治疗III期研究Checkmate 649公布了中国亚组两年长生存数据结果。中国国家药品监督管理局（NMPA）已经批准纳武利尤单抗联合化疗用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者，将我国胃癌一线治疗推进至免疫治疗时代。
为此，【肿瘤资讯】特邀福建医科大学附属协和医院林小燕教授、南昌大学第一附属医院项晓军教授、江苏省人民医院王建教授就Checkmate 649研究中国亚组两年生存数据的公布对胃癌治疗格局的影响，胃癌免疫治疗未来发展方向以及现阶段免疫治疗药物的可及性进行分享与讨论。
林小燕教授对Checkmate 649研究进行了整体回顾，并对项晓军教授、王建教授的讲评内容进行了总结。她认为，全人群的生存获益意味着纳武利尤单抗将中国胃癌治疗推进至免疫时代，未来还有很多值得探索的方向，比如针对耐药机制的研究，以及获益人群的筛选和患者分层的综合评估等；纳武利尤单抗及免疫治疗在消化道肿瘤领域的应用前景广阔。
项晓军教授强调了Checkmate 649研究的重大意义，分享了Checkmate 649研究的更新结果。该研究为多年未见进展的晚期胃癌治疗领域带来了突破，证实纳武利尤单抗联合化疗治疗晚期胃癌患者实现了全人群获益，且中国人群的数据与全球一致；Checkmate 649研究的积极结果刷新了胃癌领域的认知。此外项晓军教授还指出，Checkmate 649研究中国人群中，XELOX方案似乎更佳，宜在后续大样本研究和临床实践中做进一步确证。
王建教授表示，Checkmate 649研究中采用的PFS2指标值得关注，纳武利尤单抗联合化疗对后线的其他疗法能够产生顺延的获益，提示晚期胃癌的免疫治疗宜早线使用、尽量在一线使用。基于Checkmate 649研究的结果，临床已经大量实践纳武利尤单抗联合化疗一线治疗胃癌，并取得了良好结果。未来还需探索耐药机制、跨线治疗等，实现对患者群体的精细分层和精准治疗，同时进一步拓展免疫治疗在胃癌领域的应用。
Checkmate 649研究
获积极结果是胃癌领域多年以来的重大突破
项晓军教授：Checkmate 649研究意义重大。回顾晚期胃癌的治疗发展史，在此之前始终非常缓慢；在化疗时代，无论是基础方案的改良还是采用三药联合方案都获益甚微，患者的一年生存率长久以来无法突破50%。靶向药物诞生之后，研究取得了一定的成功，首次把晚期胃癌患者的生存水平提高到一年以上。然而，在此之后尽管进行了很多尝试，包括西妥昔单抗、贝伐珠单抗、MET抑制剂等等，都没能在胃癌领域达到阳性结果。晚期胃癌治疗相关研究沉寂了将近十年，才被免疫治疗掀开了新的篇章。
既往免疫治疗在胃癌中也做了很多努力，包括二线的大型研究Keynote 061，以及前线的Keynote 062研究等。但这些研究都没能在一线应用中奠定免疫治疗的地位，直到Checkmate 649研究横空出世，才彻底改变了晚期胃癌的治疗现状，尤其是一线的治疗。
Checkmate 649纳入了29个国家100多个中心的患者，覆盖了包括了亚洲、欧洲、北美、南美、澳洲等全球众多国家和地区，数据很有说服力。在全球人群中，Checkmate 649实现了OS和PFS的双重获益。中国亚组共入组了208例患者，基线特征跟全球人群略有不同，体力状况较差、肝转移的患者比例相对较高；但中国公布的两年随访更新数据达到了和全球人群一致甚至更佳的阳性结果，无论是OS、PFS、ORR、DOR还是安全性，各个方面都获得了非常好的数据。
Checkmate 649研究中国患者两年的OS率达到了接近40%，生存期绝对值延长了将近6个月，CR率达到前所未有的近16%，这是革命性的进步。而安全性方面，即使在化疗基础上联合免疫治疗，严重的3-4级不良反应发生率仅有19%左右，而其中与免疫相关的3级以上不良反应不超过5%。整个治疗过程中没有出现一例治疗相关死亡，在这种大型临床研究当中非常难得。总体上看，无论是疗效还是不良反应，我认为Checkmate 649都给我们带来了全新的认识。
免疫治疗在晚期胃癌中应该尽早使用
获益能够顺延影响后续治疗
王建教授：Checkmate 649的更新报告中，有一些有趣的数据，比如PFS2这个指标。常规临床试验中我们大多只关心OS和PFS，PFS2很少有人关注。这个指标定义为从病人入组临床试验开始，经过一线治疗后进展，再经过二线治疗后进展或者死亡的时间节点。Checkmate 649研究PD-L1 CPS≥5和全人群中的PFS2数据显示，免疫治疗使患者的二次进展风险或死亡风险分别降低了48%和42%，非常可观。
可以看到，Checkmate 649中国亚组全人群化疗组的mPFS是5.6个月（95%CI：4.2~6.8个月），这也符合临床预期；使用免疫治疗后可以让全人群的生存时间超过一年，至14.3个月，这是非常惊艳的结果。另外，即便是PD-L1 CPS≥5的人群，化疗组中位总生存（OS）仅有9.6个月，免疫联合化疗仍可使之延长到15.5个月，2年OS率接近翻倍（39% vs 15%）。Checkmate 649的数据提示，临床对于晚期胃癌患者，在化疗基础上联合免疫治疗，不仅能够提高治疗有效率、患者生存率，还对后续的其他疗法产生顺延的获益。因此，免疫治疗在晚期胃癌中应该尽早使用。
对于晚期胃癌的免疫治疗宜早线使用、尽量在一线使用。因为首先，免疫治疗的核心概念是针对肿瘤微环境的治疗，它能够激活机体内受抑制的免疫功能，使受抑制的T淋巴细胞重新发挥作用。因此，越早期干预体内储备的免疫功能、尽可能多地激活患者自身免疫系统，治疗的效果越好。其次，前期应用免疫治疗以后，后续会产生拖尾效应，让患者更好地迎接二线治疗。
Checkmate 649提示XELOX方案似乎更优
有待临床实践进一步确证
项晓军教授：关于化疗与免疫方案的联用，在临床实践中已经比较普遍。基于Checkmate 649的结果，临床实践中也对联合方案进行了一些尝试。Checkmate 649研究的全球人群和中国人群使用这两种不同的联合方案的比例不太一样。全球人群当中两种方案大概各占一半；中国人群则是XELOX方案的比例更高，比例接近90%，FOLFOX方案只有百分之十几。最后结果显示，全球人群两组方案疗效结果也非常一致；但在中国亚组中，XELOX方案相较于FOLFOX方案得到的HR值相对更低（0.5 vs. 0.74），疗效似乎要更好。
在临床实践中，之所以会有这两种方案的选择，是因为以往卡培他滨的费用比较高，使用FOLFOX更为经济；我们中心自2000年初就对5-FU的用法进行了改良，即FOLFOX方案中去除推注5-FU而只采用静脉泵入5-FU，提高了给药便捷程度，并降低了该方案的不良反应。然而现在，卡培他滨的费用降低后，更多患者和医生会倾向于选择XELOX方案，因为其更加方便，除三周一次的针剂注射外其他药物患者均可自行口服。
当然XELOX是不是优于FOLFOX方案还值得临床上的确认。在结肠癌术后患者中进行的IDEA研究结果提示，对于术后III期高危患者，3个月FOLFOX方案辅助治疗疗效未能非劣于6个月治疗疗效，而3个月XELOX方案辅助治疗疗效与6个月治疗疗效相当。但在胃癌领域，XELOX与FOLFOX方案孰优孰劣还需要更大样本量的研究做进一步的证实。
免疫联合化疗临床实践效果良好
未来有待探索耐药机制、跨线治疗等
王建教授：自2018年免疫治疗在胃癌领域可及后，中国就开始了针对这一方案的探索，从三线推进到二线再到一线。三线尝试得到的10%有效率让我们满怀希望，但二线的Keynote 061很可惜没有获得积极结果。两年前，Checkmate 649研究横空出世，取得划时代的进展。
纳武利尤单抗作为Checkmate 649研究的主角，开启了晚期胃癌免疫治疗的新时代，不断更新的数据进一步支撑了其应用于晚期胃癌一线免疫治疗的信心和地位。在临床实践中，我们也尝试了让很多病人使用纳武利尤单抗联合化疗方案，获得了非常好的疗效；患者无论是生存水平还是生活质量都有大幅的提高。
目前，我们更多关注的是如何进行受益人群的筛选，更精准地让患者获益。除了PD-L1的表达， MSI的检测，可能还需要探索更多的生物标志物，对患者做更精细的分层。另外，免疫治疗跟化疗联用也会出现耐药和疾病进展。如何分析是化疗还是免疫治疗药物导致的耐药、如何逆转免疫治疗耐药、如何更改治疗的组合方案，以及能否让耐药的治疗重新发挥作用，都值得我们去思考。
此外，免疫和抗血管生成药物应该如何选择、如何使用，能否考虑在二线治疗中使用免疫治疗跨线联合化疗，也值得进一步探索。此外，雷莫芦单抗即将上市，二线免疫联合抗血管生成以及化疗的组合也有待更多循证医学的依据。最后，还有手术患者围术期治疗的问题；免疫药物在辅助治疗、新辅助治疗以及转化治疗中的应用也都值得期待。相信未来，免疫治疗能够拓宽在胃癌领域的应用，掀开胃癌治疗的又一新篇章。
Checkmate 649研究的数据改变了晚期胃癌一线的治疗。中国亚组的2年更新数据显示，一线纳武利尤单抗联合化疗对中国晚期胃癌和胃食管连接部癌的患者具有显著临床意义的生存获益，一线纳武利尤单抗联合化疗给中国晚期胃癌和胃食管连接部癌患者带来具有临床意义的生存获益，更高的ORR和更持久的反应，以及可接受的安全性，其中2年生存率较化疗组翻倍，近40%，全人群ORR近70%。这一随访结果进一步支持纳武利尤单抗联合化疗作为中国晚期胃癌患者的一线标准治疗，给中国的胃癌患者带来新的希望。
福建医科大学附属协和医院肿瘤内科科主任
福建省恶性肿瘤化疗质控委员会副主任
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会肺癌专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤姑息治疗与人文关怀专业委员会副主任委员
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会化疗组委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息专业委员会委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗委员会常委
CSCO中西医结合专业委员会常委
CSCO大肠癌专业委员会委员
CSCO肝癌专业委员会委员
南昌大学第一附属医院肿瘤医学中心
江西省百千万人才
江西省杰出青年
CSCO结直肠癌专委会委员
CSCO胰腺癌专委会青年委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会青年委员
北京癌症防治学会胃癌防治专委会常委
江西省整合医学学会肿瘤免疫治疗分会主任委员
江西省医师协会放射肿瘤治疗医师分会副主任委员
江西省营养学会肿瘤营养专委会副主任委员
江西省保健学会肿瘤分会副主任委员
江西省抗癌协会理事
江苏省人民医院老年肿瘤科副主任
南京医科大学诊断教研室副主任
中国卫生健康委员会《消化系统抗肿瘤药物合理用药指南》编委
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会委员
江苏省抗癌协会胃癌专业委员会委员
江苏省人民医院胃肿瘤联合诊治团队专家组核心成员
文稿：1506-CN-2202456
视频：1506-CN-2202415
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