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【大咖·和你谈】蔡开灿教授：基因检测在NSCLC围手术期精准免疫治疗中的意义

2022年07月26日

来源：和瑞基因

本期和瑞基因《大咖·和你谈》栏目邀请到南方医科大学南方医院——蔡开灿教授，为我们分享基因检测在NSCLC围手术期精准免疫治疗中的意义。

1. NSCLC围手术期治疗的目的是什么？目前的整体治疗格局有哪些？

围手术期治疗的目的是缩瘤降期，降低手术难度，清除微残留或微转移病灶，减少复发风险，提高总生存。2018年以前，在相当长的一段时间内（2004年-2018年），化疗是围术期唯一的标准治疗方案，但副作用大，且生存获益有限，5年总生存率仅提高5%。

随着众多围手术期临床研究的开展，探索更优的围手术期治疗模式，多项研究取得了阳性结果。CTONG1103、NEOS等研究提示新辅助靶向治疗的应用前景，但最终需要等待更多研究的结果如NEO- ADAURA的数据。ADJUVANT、EVAN、 IMPACT、EVIDENCE、ADAURA等研究为EGFR敏感突变的患者打开辅助靶向治疗的大门。2018年CSCO指南首次对伴有EGFR敏感突变III期NSCLC患者推荐EGFR-TKI做为可选策略。LCMC3、CheckMate-159、CheckMate-816等研究证实了新辅助免疫治疗的巨大临床应用价值， IMpower010、Keynote091等研究开启了辅助免疫治疗新纪元。随着靶向治疗和免疫治疗的兴起，正在改变和重塑NSCLC围术期治疗格局，NSCLC围术期治疗新格局正在逐渐形成。

按2022 V3版 NCCN 指南、2022版CSCO指南及各类NSCLC围术期诊疗的专家共识，目前NSCLC围术期的整体治疗格局可以概括为：I期病人单纯手术切除；II期病人（包括具有高危因素的IB期）手术切除后行辅助治疗，包括化疗或靶向治疗（奥希替尼、埃克替尼）或免疫治疗；III期病人，比较复杂，首先通过肺癌MDT团队讨论分为可切、潜在可切和不可切，对可切伴有EGFR敏感突变的病人，建议先行手术治疗，术后行靶向治疗，化疗并非必要，但有RB1共突变的病人优先选择化疗；对潜在可切伴有EGFR敏感突变的病人，可以考虑行新辅助靶向治疗，治疗后再评估是否手术治疗；对可切、潜在可切的野生型（EGFR阴性）病人可行新辅助免疫联合化疗后再行手术治疗，术后可行免疫维持治疗；对不可切病人行PACIFIC治疗模式（根治性同步放化疗后度伐利尤单抗或舒格利单抗维持治疗）或采用GEMSTONE-301治疗模式（序贯放化疗后舒格利单抗维持治疗）。

2. 免疫治疗在NSCLC围手术期治疗中的地位

免疫治疗为NSCLC围术期治疗的格局带来了革命性的改变，其重要性不言而喻。

新辅助免疫治疗具有良好的生物学理论基础。肿瘤在体，患者体内新抗原多，这刺激了更多体内抗肿瘤免疫T细胞的活性，从而使PD-1/PD-L1抑制剂有效的可能性更高。因此新辅助免疫治疗的临床研究和探索层出不穷，均证实新辅助免疫治疗具有巨大的临床应用价值。如基于CheckMate-816研究的结果，FDA批准纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC患者的新辅助治疗，成为首款用于可切除NSCLC患者的新辅助免疫治疗方案，且首次写入2022.v3版NCCN指南，奠定了新辅助免疫治疗的历史性地位。术前接受纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗的患者pCR率达24%，无事件生存期（EFS）显著延长，MPR、ORR及降期率等均优于单纯化疗。

术后辅助免疫治疗的研究也证实可降低患者疾病复发或死亡风险。基于IMpower010研究的结果，FDA批准了阿替利珠单抗用于II-IIIA期患者术后含铂化疗后PD-L1≥1% NSCLC患者的辅助治疗方案，这是首个免疫药物被获批用于早期NSCLC患者的辅助治疗，并获得NCCN、ASCO、CSCO等国内外权威指南的一致推荐。阿替利珠单抗开创了NSCLC术后辅助治疗新纪元，可以降低34%的疾病复发或死亡风险，3年DFS率60%。

除CheckMate-816、IMpower010和Keynote091研究外，国内外还有很多其他围术期免疫治疗的研究正在进行中，探索更多更优的围术期免疫治疗方案，如AEGEAN、Check-Mate77T、Impower030、SHK1316、CTR20202441、RATIONALE-315、Keynote-671、ORIENT-99等研究，将进一步确立和巩固围术期免疫治疗的价值和地位。

3. ctDNA-MRD检测在NSCLC围手术期免疫治疗临床实践及临床研究中的应用

MRD检测在NSCLC围手术期免疫治疗临床实践及临床研究中有重要的应用价值，主要可以概括为以下几个方面：

1. 预后评估：已有众多研究证实可手术患者术后MRD阳性无复发生存期较MRD阴性患者更短，预后更差，MRD持续阴性提示潜在已治愈人群，患者复发风险低，预后更好；

2. 新辅助免疫治疗疗效的监测及评估：Checkmate816研究发现纳武利尤单抗联合化疗组观察到更高的ctDNA清除率（56% vs 34%），ctDNA清除提示更高的pCR率。ctDNA清除组中，免疫联合化疗组对比化疗组的pCR率分别为46% vs 13%。ctDNA清零的患者被认为无微小残留病灶的存在，已达到CR，随着更多基于ctDNA/MRD的研究数据的积累，后续ctDNA清零或MRD阴性的患者，有可能可以避免手术。

3. 辅助免疫治疗潜在获益人群的筛选：众多研究，如北大人民王俊院士领衔的Dynamic研究、医科院肿瘤医院高树庚教授领衔的CALIBRATE 研究以及广东省人民医院吴一龙教授最新发表在Cancer Discovery上的研究等，均显示MRD阳性患者接受辅助治疗获益更多，阴性患者接受辅助治疗与否无明显差异。因此通过术后MRD的评估，有助于对辅助免疫治疗获益人群的筛选，同时避免不必要的辅助治疗。

4. 辅助免疫治疗疗效监测及评估：众多研究显示，辅助治疗前MRD阳性的患者，辅助治疗过程中ctDNA清除的患者较ctDNA未清除、或ctDNA先下降后升高的患者获得了更长的DFS。

5. 临床研究入组人群筛选标准及疗效评估指标：正是基于MRD在疗效及预后的预测价值，临床试验中通过MRD状态的评估和动态监测有助于更科学更精细地筛选合适的入组人群，并替代长期生存指标作为疗效评估终点，加速临床研究进程。

综上所述，MRD有助于解决临床医生和患者关心的复发、疗效等问题，具有重要的临床应用价值。

4. Tumor-Informed个性化Panel和固定化Panel两种技术路线，您认为哪种更符合目前围术期精准诊疗的临床应用场景和需求？

个性化Panel即由全外显子测序（WES）结合16-50个个性化位点所组成，固定化Panel即由大Panel结合100+基因的固定panel所组成。这两种方法没有绝对的优劣，但在具体临床应用场景中具有一定差异。

首先，个性化Panel以术后采血时间计算，至少40天才能出结果，而辅助治疗一般术后1个月开始，因此有可能延误治疗。第二，个性化Panel对于多原发病灶或继发突变检测有局限性，如果患者术后或辅助治疗过程中出现新发的亚克隆突变，个性化Panel没有办法检测到，失去干预或用药方案调整的机会。

固定化panel则兼顾组织已有突变和肿瘤紧密相关突变，覆盖范围更广，可以同时兼顾MRD检测、多病灶检测、继发突变检测等，现阶段临床应用场景更广更丰富，可能更适合临床的需求。

有研究显示，25.4%的突变是仅存在于术后血液中的，在组织里没有，对于这部分突变采用固定化Panel则可以确认其存在，有利于了解治疗压力下的克隆演化，了解耐药或疾病进展的原因。

5. 随着MRD检测技术的不断优化，MRD检测已成为MRD临床循证医学证据积累及临床精准诊疗的有力工具，您认为选择MRD检测技术和产品时有哪些考量因素？

1. 临床应用场景：如要兼顾复发风险评估和疗效监测、治疗压力下的分子变化，从MRD检测技术路线上会选择Tumor-Informed的固定化Panel MRD检测。

2. MRD检测的性能：即使都是Tumor-Informed的固定化Panel MRD检测，相互之间也有不同。首先，从基因选择上要对变异有好的覆盖率，尤其是I/II类变异，这样才不会因漏掉某些突变而无法更精准的评估。第二，Tumor-Informed的固定化Panel MRD检测，在进行MRD评估时会参照组织结果，那么组织检测的准确性与否也很关键，比如进行组织检测的大Panel只覆盖热点，那么也可能会漏掉一些重要的变异，从而影响血液中MRD的准确评估。第三，技术是否有足够的灵敏度。早期患者血液中cfDNA含量比晚期患者少，其中即使有突变，突变分子更是痕量的，临床实践中也不可能无限制地采血来增加分子量，所以目前基本会采取2管血，并匹配30000X的测序深度，通过对技术进行优化，以尽可能提升MRD检测灵敏度。

3. MRD技术的验证：MRD研究的经验也很重要，即既往是否有基于MRD检测技术进行过临床研究和验证，是否已证实MRD检测结果与预后的关系并得到临床的验证等。

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