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【35under35】周明祎医生:免疫治疗——晚期宫颈癌治疗的中坚力量

2022年07月30日
作者:周明祎
医院:辽宁省肿瘤医院

   

               
周明祎
主治医师,博士

中国医科大学肿瘤医院(辽宁省肿瘤医院)妇科,主治医师,博士
中国医科大学本硕连读,中国医科大学与美国MD安德森癌症中心联合培养博士
以第一作者/共同第一作者发表多篇SCI,最高影响因子11.161,一区,累计影响因子37.171
多次在ASCO、ESMO等国际会议进行壁报交流
多次在中华医学会妇产科学年会、中国抗癌协会妇科肿瘤年会、CSCO年会进行大会发言
主持国自然青年基金一项
作为主要参与人承担辽宁省重点研发项目一项
作为第二参与人承担沈阳市科学技术计划项目一项
本科阶段代表学校参加第二届全国基础医学创新论坛暨实验设计大赛获得创新论坛一等奖、实验设计二等奖
作为参与人获得沈阳市科技进步一等奖
辽宁省“百千万人才工程”万层次人才
沈阳市高级人才
辽宁省细胞生物学学会妇科肿瘤专业委员会理事
辽宁省预防医学会生殖健康专业委员会妇科慢病学组组员

宫颈癌作为全世界范围内最常见的妇科恶性肿瘤之一,发病率仅次于乳腺癌、结直肠癌和肺癌,位居第四位。并且,2022年国家癌症中心最新发布的数据显示,2000-2016年,我国宫颈癌发病率和死亡率均呈上升趋势,2016年宫颈癌新发病例数约为11.9万人,发病率为11.34/10万,占女性肿瘤的第5位;死亡人数为3.72万人,死亡率为3.36/10万,占女性恶性肿瘤的第7位。得益于近年来宫颈防癌筛查的大力开展以及宫颈癌疫苗的普及,宫颈癌患者逐步做到早诊早治,但对于晚期宫颈癌,尤其是经过手术及放化疗后的复发、转移性宫颈癌,治疗难度大,可选治疗手段有限且疗效欠佳,患者一旦复发,生存时间短且生活质量差。因此针对晚期或复发、转移性宫颈癌的治疗一直是困扰妇瘤医生的难题。随着科学研究的不断推进,近年来免疫治疗及多种靶向治疗在针对肿瘤患者的治疗中捷报频传,并且在晚期或复发、转移性宫颈癌的治疗中也见到了一定疗效,为妇瘤医生及广大宫颈癌患者带来一丝曙光。

KEYNOTE-826势如破竹,改写晚期宫颈癌一线方案指南

研究表明宫颈癌中PD-L1阳性表达率高达34.4%-96.0%[1],这提示免疫治疗有希望成为改善宫颈癌患者预后的有效手段。遗憾的是,免疫单药的疗效并未如人们预期那样理想,KEYNOTE-158研究结果显示单药帕博利珠单抗作为PD-L1阳性宫颈癌二线和末线治疗,患者的客观缓解率(ORR)仅能达到14.6%[2]。或许免疫治疗的效果发挥还需要肿瘤先“热”起来。KEYNOTE-826作为一项评估帕博利珠单抗联合化疗±贝伐单抗用于持续、复发或转移性宫颈癌一线治疗的疗效及安全性评价的随机、对照、国际多中心III期临床试验,纳入不适合根治性治疗的持续、复发或转移性宫颈癌617例,1:1随机分为2个队列,一组接受帕博利珠单抗+紫杉/顺铂±贝伐,另一组接受安慰剂+紫杉/顺铂±贝伐。自研究结果在2021年ESMO会议上首次公布后便受到广泛关注。根据该研究发表在NEJM上的最终结果,在意向性治疗(ITT)人群中,帕博利珠单抗组和安慰剂组中位无进展生存时间(mPFS)分别为10.4和8.2个月(HR 0.65,P<0.001),在PD-L1 CPS≥1的人群中,帕博利珠单抗组的mPFS显著延长(10.4 vs 8.2个月,HR 0.62,P<0.001)。在总人群中,两组中位总生存时间(mOS)分别达到24.4个月和16.5个月(HR 0.67,P<0.001),在PD-L1 CPS≥1的人群中,帕博利珠单抗显著延长mOS(NR vs 16.3,HR 0.64,P<0.001),降低疾病死亡风险36%。最常见的3-5级不良事件是贫血(帕博利珠单抗组和安慰剂组分别为30.3%和26.9%)和中性粒细胞减少(12.4%和9.7%)[3]。正是基于上述研究结果,2022年NCCN宫颈癌指南推荐帕博利珠单抗联合化疗±贝伐单抗作为PD-L1表达阳性的晚期复发、转移性宫颈癌的一线治疗方案,奠定了包含免疫治疗的联合方案在晚期宫颈癌中的一线治疗地位。今年的SGO会议中报道了KEYNOTE-826研究的探索性终点:患者报告结局(PROs)。结果显示:从基线到第30周时,帕博利珠单抗组在不影响患者生存质量的前提下,可显著改善患者PFS和OS。相较于安慰剂组,帕博利珠单抗组使更多患者获得生活质量的改善(EORTC QLQ-C30 GHS/QoL改善),延长真实恶化时间(EQ-5D-5L TTD延长)(12月无恶化率:58.2% vs 44.8%;HR 0.75,P=0.0273)[4]。今年的ASCO会议上进一步公布了该项研究的亚组分析结果,无论病理类型、联合使用卡铂或顺铂、是否联合使用贝伐单抗,既往是否经历放化疗,CPS状态如何,使用帕博利珠单抗均可在PFS和OS中获益[5]。目前KEYNOTE-826研究的出色结果基本奠定了帕博利珠单抗联合方案作为晚期宫颈癌一线方案的领跑地位。

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图1. KEYNOTE-826研究中,与安慰剂组相比,帕博利珠单抗组PFS和OS显著获益

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图2. 2022年宫颈癌NCCN指南已将免疫治疗由后线前移至晚期或复发、转移性宫颈癌的一线治疗

“免疫加抗血管”大有可为,将宫颈癌后线治疗推向精准靶标时代

由于以贝伐单抗为代表的抗血管新生药物在晚期宫颈癌治疗中获得的不错成绩,人们一直对抗血管新生这一抗肿瘤机制报以期望,并且拓宽视野,不断开发小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),期待能够筛选到可以与免疫治疗组合成为复发、转移性宫颈癌治疗的“王炸组合”。近年来,在一众口服小分子TKI中脱颖而出的是安罗替尼,一种我国自主研发的新型小分子多靶点TKI,能够有效阻断VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等多个靶点。由福建省肿瘤医院徐沁教授牵头的一项单臂、前瞻性研究评估了安罗替尼联合信迪利单抗(一种抗PD-1单抗)治疗PD-L1阳性晚期宫颈癌的有效性和安全性。今年的ASCO会议上公布了该项研究随访13个月后的最新数据。mPFS为9.46个月(95%CI 8.2-11.9),6个月PFS率为73.4%(95%CI 60.6%-89.0%)。mOS为17.4个月(95%CI 12.4-NR)。12个月OS率和24个月OS率分别为71.8%(95%CI 59.0%-87.4%)和49.1%(95%CI 34.5%-69.9%)[6]。此外,研究中针对疗效预测生物标记物的探索结果显示PIK3CA、PI3K-AKT信号通路或KMT2D基因突变的患者能够获得更好的ORR,反之,STK11或JAK2基因突变的患者PFS更短[7]。提示安罗替尼联合信迪利单抗可能成为PD-L1阳性晚期宫颈癌二线及后线治疗的新选择。

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图3. 二代测序结果显示宫颈癌队列中最常发生改变的基因是PIK3CA、FAT1、PRKDC、KMT2D和ATR

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图4. 评估安罗替尼联合信迪利单抗治疗PD-L1阳性晚期宫颈癌的ChiCTR1900023015研究结果显示,与野生型患者相比,STK11或JAK2基因改变的mPFS显著缩短

国产免疫制剂如“雨后春笋”,为国内患者带来希望

虽然KEYNOTE-826的结果改写了NCCN指南,同时促使美国食品药品监督管理局(FDA)批准了帕博利珠单抗的一线适应证。但目前国内晚期宫颈癌的一线方案仍然是化疗联合贝伐单抗,疗效有限,治疗模式亟待“破局”。而且值得我们关注的是,虽然KEYNOTE-826研究得出了较为惊艳的有效性结果,帕博利珠单抗较高的不良反应也是需要我们临床医生关注的。因此,加快筛选出适合国人的有效且副反应小的免疫制剂任重而道远。近年来,我国创新药研发驶入“快车道”,民族企业抗肿瘤药物研发不断突破,这不仅为临床提供了有力武器,也为更多患者带来生命的希望。赛帕利单抗(GLS-010)是全球第一个大鼠平台开发的自然优选全人源抗PD-1抗体,最大限度降低免疫源性,同时赛帕利单抗具有独特的三个结合位点,能360°全方位阻断PD-1与PD-L1结合,亲和性更高。因此,赛帕利单抗能够实现增强抑瘤作用同时最大限度降低副反应。赛帕利单抗二线单药治疗晚期宫颈癌ORR达到27.8%。并且根据研究PI复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授公布的II期临床研究最新数据显示,赛帕利单抗治疗一线或以上含铂标准化疗后进展的复发、转移性宫颈癌患者的疗效显著,三级以上不良反应发生率低,大多为一到二级。因此,我们对赛帕利单抗在未来III期研究中“逐鹿中原”抱有很大希望。此外,卡度尼利单抗(AK104)是我国自主研发的一种靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体。今年的SGO会议上首次公开了AK104治疗既往接受过含铂化疗后进展的复发、转移性宫颈癌的多中心、单臂、II期试验的研究数据。总体人群中,AK104单药治疗复发/转移性宫颈癌达到33%的ORR,完全缓解(CR)率为12%。中位起效时间(mTTR)为1.84个月,mPFS为3.75个月,mOS长达17.51个月。亚组分析中,无论患者的PD-L1表达状态如何,或先前是否接受过贝伐单抗治疗,患者都能从AK104单药治疗中获益。在PD-L1阳性(PD-L1 CPS≥1)患者中,ORR达到43.8%。即便在PD-L1阴性(PD-L1 CPS<1)时,仍然有16.7%的ORR获益,这个结果为PD-L1阴性患者带来了治疗希望。在今年的ASCO会议上湖南省肿瘤医院王静教授首次公布了评估AK104联合含铂化疗±贝伐珠单抗一线治疗复发、转移性宫颈癌的安全性和有效性的多中心、开放标签、II期临床试验的阶段性数据。结果表明无论PD-L1表达情况,入组病例均可从AK104治疗中获益,其中AK104联合含铂化疗+贝伐单抗组患者的ORR可达到92.3%[8]。这些结果无疑给我国晚期宫颈癌一线治疗模式“破局”注入了一针强心针,同时给国内宫颈癌患者带来了希望,但作为妇瘤医生,我们仍然需要以谨慎的态度密切关注后续III期研究结果的公布。

表1. 今年ASCO公布的NCT04868708研究结果表明,无论PD-L1表达状态如何,患者均可从AK104治疗中获益

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晚期宫颈癌治疗虽为“蜀道难”,但仍然存有希望。随着免疫制剂和新型靶向药物的不断开发,晚期或复发、转移性宫颈癌的治疗必将走入新纪元。但是随着研究的不断深入,同时随着临床实践经验的不断积累,我们妇瘤医生需要不断在探索中思考:未来的国内晚期宫颈癌治疗模式中,免疫联合抗血管生成、双免疫治疗能否在治疗中线数前移?免疫联合化疗及靶向治疗如何排兵布阵?免疫治疗能否应用于全人群?如何有效筛选出免疫治疗的优势人群?这些都将是未来的探索方向。晚期宫颈癌治疗仍然任重道远,我们妇瘤医生一直努力在前进的路上。

参考文献

[1]     Liu, Y., L. Wu, R. Tong, et al. PD-1/PD-L1 Inhibitors in Cervical Cancer[J]. Front Pharmacol, 2019, 10: 65.

[2]     Chung, H.C., W. Ros, J.P. Delord, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Previously Treated Advanced Cervical Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study[J]. J Clin Oncol, 2019, 37(17): 1470-1478.

[3]     Colombo, N., C. Dubot, D. Lorusso, et al. Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer[J]. N Engl J Med, 2021, 385(20): 1856-1867.

[4]     Monk BJ, Tewari KS, Hasegawa CK, et al. Patient-reported outcomes from the phase 3 randomized, double-blind, KEYNOTE-826 trial of pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for the first-line treatment of persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer. Presented at: 2022 SGO Annual Meeting on Women’s Cancer. Abstract 097.

[5]     Tewari K.S., Colombo N., Monk B.J., et al. Pembrolizumab + chemotherapy in patients with persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer: Subgroup analysis of KEYNOTE-826. Presented at: 2022 ASCO Annual Meeting. Abstract 5506.

[6]     Xu Q., Chen C.B., Sun Y., et al. Overall survival results from a phase II trial of anlotinib plus sintilimab in patients with recurrent advanced cervical cancer. Presented at: 2022 ASCO Annual Meeting. Abstract 5536.

[7]     Xu, Q., J. Wang, Y. Sun, et al. Efficacy and Safety of Sintilimab Plus Anlotinib for PD-L1-Positive Recurrent or Metastatic Cervical Cancer: A Multicenter, Single-Arm, Prospective Phase II Trial[J]. J Clin Oncol, 2022, 40(16): 1795-1805.

[8]     Wang J., Lou H.M., Cai H.B., et al. A study of AK104 (an anti-PD1 and anti-CTLA4 bispecific antibody) combined with standard therapy for the first-line treatment of persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer (R/M CC). Presented at: 2022 ASCO Annual Meeting. Abstract 106.