中山大学肿瘤防治中心鼻咽科医师，临床博士后，助理研究员
中国医疗保健国际交流促进会鼻咽癌防治分会秘书
入选全国博士后创新人才支持计划
主要从事鼻咽癌的多学科综合诊疗，尤其是微创外科治疗。
通过高级别研究证据，确立了内镜手术在可切除复发鼻咽癌中的首选地位，相关研究成果将中国临床肿瘤学会鼻咽癌诊治指南中手术推荐级别推升至最高（IA类）。
至今以第一/共一作者发表SCI论文13篇，30分以上3篇，10分以上7篇，累计总影响因子209.03，单篇最高54.433，包括Lancet Oncology、Cancer Communications、Head Neck（封面论文）、JAMA Oncology、Cancer Research等杂志。
授权发明专利3项，实用新型专利2项。
获欧洲肿瘤内科学会（ESMO）Merit Award、“人民好医生·金山茶花计划”鼻咽癌领域杰出贡献奖、中山大学耳鼻咽喉科学优秀博士生论坛一等奖等。
鼻咽癌是高发于我国南方的常见头颈部恶性肿瘤1，放化疗综合治疗为初诊鼻咽癌目前首选治疗方案，并取得令人满意的疗效。然而，在接受根治性放疗后，仍有4.4%-13.5%的患者出现局部复发2,3。再程放射治疗是复发性鼻咽癌的传统治疗方式，广泛应用于临床，而经鼻内镜手术则是近10 余年新兴的一种微创外科治疗方式。因为复发鼻咽癌多具有放射抵抗性，所以再程放疗的疗效不如首程放疗，副反应发生率也大大增加，但放疗比较大的优势是适应范围广、治疗精确性高，即可用于复发鼻咽癌的根治性治疗，也可作为手术后的辅助治疗4；手术治疗的优势是可避免再程放疗的损伤，副反应较小，治疗后生存质量较高，但受到可切除范围的局限5。为此，如何界定可手术范围及实现个体化分层治疗成为复发鼻咽癌研究的热点和要点。
复发鼻咽癌可切除范围
早在2007年，中山大学肿瘤防治中心陈明远教授率先发表鼻内镜手术切除复发鼻咽癌的论著6，其中便提出局部复发鼻咽癌可切除范围应设定为：（1）肿瘤局限在鼻咽腔内；（2）鼻咽肿瘤侵犯鼻腔，或轻度侵犯咽旁间隙，但肿瘤边缘距离颈内动脉≥0.5cm；（3）鼻咽肿瘤侵犯蝶骨基底且范围较局限者。这一定义也逐渐受到放疗专家认可7,8。
近年来，随着内镜技术的发展及术者的经验积累，国内外多家鼻颅底团队对可手术范围也做了进一步的延伸研究9-12。
对于肿瘤病灶距离颈内动脉＜5mm者，鼻内镜微创手术难以做到肿瘤外科手术的基本原则，属于不可切除区域。主要原因在于肿瘤病灶邻近颈内动脉，手术误伤颈内动脉风险和切缘阳性率非常高。为了解决以上难题，中山大学肿瘤防治中心陈明远教授团队提出了颈内动脉预处理联合鼻内镜下鼻咽切除术治疗复发鼻咽癌的理念，使既往这部分认为不可手术复发鼻咽癌（复发病灶毗邻或侵犯颈内动脉）变为可切除13。根据肿瘤病变距离颈内动脉的距离，将手术分为三个等级：当病灶距离颈内动脉＜5mm且存在明显的正常组织间隙，预计可完整切除病变者，采用鼻内镜直接切除；当肿瘤病灶和颈内动脉距离极近（＜2-3mm）但仍有少量组织间隙时，可先采用内镜辅助下经颌下-咽旁间隙径路，暴露并保护颈内动脉颈段全程，再联合鼻内入路行鼻内镜下鼻咽切除术切除鼻咽病灶，称之为鼻咽癌旁路技术；最后，对于肿瘤病灶与颈内动脉之间没有明显的间隙或者病灶侵犯颈内动脉时，对于BOT阴性的患者，可采用预防性颈内动脉栓塞术，3-4周后再行鼻内镜下鼻咽切除术。（图1）但颈内动脉栓塞术联合鼻内镜下鼻咽切除术技术能否带来长期生存获益仍需要进一步的观察研究。
图1 颈内动脉栓塞前后鼻咽可切除范围的示意图
黑色阴影区域：肿瘤病灶，粗红线：正常颈内动脉，粗灰线：栓塞后的颈内动脉，右侧粉红线：颈内动脉未栓塞时鼻咽的可切除范围，左侧粉红线：颈内动脉栓塞后的鼻咽可切除范围。
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院鼻颅底外科团队则对Castelnuovo教授提出的鼻内镜下鼻咽切除术手术分型进行了优化 14。在新分型中，Ⅰ型手术适用于鼻咽和颅底中线病变，用于处理 rT1和部分 rT3期复发性鼻咽癌；Ⅱ型手术在Ⅰ型基础上向外扩展至咽鼓管软骨段、咽旁间隙和岩斜区内侧，用于处理 rT2期复发性鼻咽癌；Ⅲ型手术在Ⅱ型基础上向外扩展至岩斜区外侧、颞下窝、中颅底、眼眶和眶上裂、海绵窦及颅神经，用于处理 rT3期（旁中线区）和 rT4期（颅外）复发性鼻咽癌；Ⅳ型手术则在Ⅲ型的基础上对颈内动脉的斜坡段、破裂孔段和咽旁段进行暴露，可连同颈内动脉一起切除，也适用于侵犯中颅窝内的病变。该研究也指出对于侵及颈内动脉者，若术前球囊闭塞试验阴性，可行颈内动脉闭塞，视病变侵犯程度切除相应颈内动脉；若球囊闭塞试验阳性，可联用颅内外血管搭桥术后切除该段颈内动脉以获得干净切缘。此方法无疑扩大了鼻咽部可切除范围，为局部晚期鼻咽癌患者提供了另一种根治性治疗选择。然而复发三四期手术多为分块切除，难以遵循肿瘤外科原则，如此大范围的手术治疗是否为局部晚期复发鼻咽癌的最佳选择，仍需更多循证医学证据。
复发鼻咽癌微创手术疗效
多项临床研究已证实经鼻内镜救援性手术是局限性复发鼻咽癌的首选治疗手段。一项荟萃分析显示15行挽救手术的779例患者，5年总生存率和疾病特异性生存率分别为58%和63%，与二程放疗5年总生存率的 26%-45%16,17相比，手术切除显然更具有优势；对于高分期肿瘤，挽救手术较传统开放入路5年总生存率明显提高（66% vs. 12%，P=0.009）。2015年，You等18通过倾向性得分匹配得到72对肿瘤大小、分期等均衡分布的、分别行经鼻内镜鼻咽切除术和再程调强放疗治疗的复发鼻咽癌患者队列，对比分析发现经鼻内镜鼻咽切除术组5年总生存率（77.1% vs. 55.5%）高于调强放疗组，经鼻内镜鼻咽切除术组治疗相关病死率（5.6% vs. 34.7%）、并发症发生率（12.5% vs. 65.3%）和医疗成本（23645.9元 vs. 118122.53元）均低于再程调强放疗组，且多项生存质量评分显示经鼻内镜鼻咽切除术组生活质量更好。2021年，一项多中心大型III期临床试验也进一步证实，可切除复发鼻咽癌接受手术后的3年生存率（85.8%）明显高于再程放疗（68.0%），而且远期毒副反应更小7。（图2）
对于常规可切除范围之外的复发T3、T4鼻咽癌，也有团队探索性地进行了手术治疗19。有报道称经鼻内镜手术治疗rT4期患者的2年总生存率为36.8% 19，而另一项类似研究显示5年总生存率为40% 20。对比基于调强放疗治疗的rT3-4期鼻咽癌患者3年总生存率为47%-64% 21,22、5年总生存率约为27.5%-28.8% 23,24，考虑到手术治疗方案均为高选择病例、且病例数较少，生存数据偏倚较大，尚无法判断孰优孰劣。后来，有团队对此类报道进行Meta分析12后发现，复发T3、T4鼻咽癌接受手术的5年总生存率可达52%，显著高于再程放疗的31%，其主要考虑手术的并发症更少进而提升了这部分患者的总生存率，但这一结论仍需更多的大样本及前瞻性研究证实。
图2 研究提示内镜手术治疗局部可切除复发鼻咽癌效果优于二程放疗（ENPG，经鼻内镜鼻咽切除术；IMRT，调强放疗）
复发鼻咽癌外科分期及治疗推荐
为了便于推广鼻咽癌微创外科治疗，2015年，陈明远教授团队在UICC/AJCC rTNM分期系统的基础之上，通过目前最大宗的复发鼻咽癌病例研究，建立了“复发鼻咽癌外科分期”25：首先确立复发鼻咽癌微创外科的“可切除”范围，即局限在鼻咽腔内（rT1），或轻度侵犯咽旁间隙且距离颈内动脉大于0.5cm(rT2)，或局限于蝶窦底壁或翼突基底部骨质侵犯且距离颈内动脉、海绵窦大于0.5cm的局部复发病灶(rT3)，以及未浸润颈椎、臂丛神经、颈部肌肉、颈动脉的颈部复发病灶(rN1-3)，超出此范围视为“不可切除”。据此将UICC/AJCC临床的rT1-4及rN0-3各期均细分为“可切除”“不可切除”两类（T分期共8亚组，N分期共7亚组），相近HR值和相似临床特点的不同亚组重新组合，将复发鼻咽癌分为四期：sI期(微小病灶期)，复发肿瘤局限在鼻咽腔， 鼻内镜手术、调强放疗、二维放疗的5年总生存率分别为93.4%、71.1%、26.8%（P<0.001），故首选微创外科治疗。sII期(局限复发期)，部分肿瘤虽超越鼻咽腔，但仍处于“可切除”范围内，鼻内镜手术和调强放疗的5年总生存率分别为61.8%和53.8%（P=0.14），可见二者疗效相当，然而鼻内镜手术并发症更少、死亡风险较低，选择微创外科可能更好。sⅢ期（广泛复发期），复发病灶已“不可切除”， 调强放疗、二维放疗和单纯化疗的5年总生存率分别为27.7%、15.9%和16.2%（P＜0.05），故首选调强放疗。sIV期（远处播散期），治疗上以姑息化疗为主，而单纯姑息化疗和联合放疗/手术5年总生存率分别为8.1%、16.4%（P=0.482），可见联合积极的局部区域治疗有助于提高疗效。（图3）相对于经典的UICC/AJCC rTNM分期系统，新型“复发鼻咽癌外科分期”不仅能够更好地预测预后（ROC曲线下面积为0.68 vs. 0.63, P<0.001），且能够帮助医生和患者选择更合理的治疗。
图3 复发鼻咽癌外科分期及治疗推荐示意图
结语
复发鼻咽癌的诊治是复杂而棘手的，其挽救性治疗的效果很大程度上决定了残留或复发鼻咽癌患者之后整体的生存预后及生存质量，临床医师在临床决策过程中，需抛除学科偏见，充分利用多学科诊疗，不仅仅是在治疗前的诊断、分期、评估，也包括术后辅助治疗、再程放疗后挽救手术等多阶段诊疗中，综合运用各项治疗手段，做到始终以患者利益为中心，根据患者的个人意愿和肿瘤特征，结合医疗中心的医疗水平和主治医师的特长习惯，选择个体化精准治疗方法，才能给予患者最佳方案、施以最佳治疗。
1. Chen YP, Chan ATC, Le QT, Blanchard P, Sun Y, Ma J. Nasopharyngeal carcinoma. Lancet 2019; 394(10192): 64-80.
2. Zhang MX, Li J, Shen GP, et al. Intensity-modulated radiotherapy prolongs the survival of patients with nasopharyngeal carcinoma compared with conventional two-dimensional radiotherapy: A 10-year experience with a large cohort and long follow-up. European journal of cancer 2015; 51(17): 2587-95.
3. Ng WT, Lee MC, Chang AT, et al. The impact of dosimetric inadequacy on treatment outcome of nasopharyngeal carcinoma with IMRT. Oral oncology 2014; 50(5): 506-12.
4. Li YQ, Tian YM, Tan SH, et al. Prognostic Model for Stratification of Radioresistant Nasopharynx Carcinoma to Curative Salvage Radiotherapy. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2018; 36(9): 891-9.
5. Suarez C, Rodrigo JP, Rinaldo A, Langendijk JA, Shaha AR, Ferlito A. Current treatment options for recurrent nasopharyngeal cancer. European archives of oto-rhino-laryngology : official journal of the European Federation of Oto-Rhino-Laryngological Societies 2010; 267(12): 1811-24.
6. Chen MY, Xiang G, Wen WP, et al. Salvage Surgical Operation via Endoscopic Transnasal Approach for Local Persistent or Recurrent Nasopharyngeal Carcinoma. Chinese Journal of Cancer 2007; 26(07): 673-8.
7. Liu YP, Wen YH, Tang J, et al. Endoscopic surgery compared with intensity-modulated radiotherapy in resectable locally recurrent nasopharyngeal carcinoma: a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2021; 22(3): 381-90.
8. Lee AWM, Ng WT, Chan JYW, et al. Management of locally recurrent nasopharyngeal carcinoma. Cancer Treat Rev 2019; 79: 101890.
9. Liu Q, Sun X, Li H, et al. Types of Transnasal Endoscopic Nasopharyngectomy for Recurrent Nasopharyngeal Carcinoma: Shanghai EENT Hospital Experience. Front Oncol 2020; 10: 555862.
10. Peng Z, Wang Y, Wang Y, et al. Preliminary Efficacy Report and Prognosis Analysis of Endoscopic Endonasal Nasopharyngectomy for Recurrent Nasopharyngeal Carcinoma. Front Surg 2021; 8: 713926.
11. Yang J, Song X, Sun X, et al. Outcomes of recurrent nasopharyngeal carcinoma patients treated with endoscopic nasopharyngectomy: a meta-analysis. International forum of allergy & rhinology 2020.
12. Peng Z, Wang Y, Wang Y, et al. Comparing the Effectiveness of Endoscopic Surgeries With Intensity-Modulated Radiotherapy for Recurrent rT3 and rT4 Nasopharyngeal Carcinoma: A Meta-Analysis. Front Oncol 2021; 11: 703954.
13. Wang ZQ, Xie YL, Liu YP, et al. Endoscopic Nasopharyngectomy Combined With Internal Carotid Artery Pretreatment for Recurrent Nasopharyngeal Carcinoma. Otolaryngology--head and neck surgery : official journal of American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery 2022; 166(3): 490-7.
14. Liu Q, Sun XC, Yu HP, et al. Types of endoscopic transnasal nasopharyngectomy for nasopharyngeal carcinoma. J Otolaryngol Ophthalmol Shandong Univ 2019; 33(02): 39-45.
15. Na’ara S, Amit M, Billan S, Cohen JT, Gil Z. Outcome of Patients Undergoing Salvage Surgery for Recurrent Nasopharyngeal Carcinoma: A Meta-analysis. Annals of Surgical Oncology 2014; 21(9): 3056-62.
16. Wei WI, Kwong DLW. Current Management Strategy of Nasopharyngeal Carcinoma. Clinical and Experimental Otorhinolaryngology 2010; 3(1): 1-12.
17. Han F, Zhao C, Huang S-M, et al. Long-term Outcomes and Prognostic Factors of Re-irradiation for Locally Recurrent Nasopharyngeal Carcinoma using Intensity-modulated Radiotherapy. Clinical Oncology 2012; 24(8): 569-76.
18. You R, Zou X, Hua YJ, et al. Salvage endoscopic nasopharyngectomy is superior to intensity-modulated radiation therapy for local recurrence of selected T1-T3 nasopharyngeal carcinoma - A case-matched comparison. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology 2015; 115(3): 399-406.
19. Liu J, Yu H, Sun X, et al. Salvage endoscopic nasopharyngectomy for local recurrent or residual nasopharyngeal carcinoma: a 10-year experience. International journal of clinical oncology 2017; 22(5): 834-42.
20. Wong EHC, Liew YT, Loong SP, Prepageran N. Five-year Survival Data on the Role of Endoscopic Endonasal Nasopharyngectomy in Advanced Recurrent rT3 and rT4 Nasopharyngeal Carcinoma. The Annals of otology, rhinology, and laryngology 2020; 129(3): 287-93.
21. Chan OS, Sze HC, Lee MC, et al. Reirradiation with intensity-modulated radiotherapy for locally recurrent T3 to T4 nasopharyngeal carcinoma. Head & neck 2017; 39(3): 533-40.
22. Ng WT, Ngan RKC, Kwong DLW, et al. Prospective, Multicenter, Phase 2 Trial of Induction Chemotherapy Followed by Bio-Chemoradiotherapy for Locally Advanced Recurrent Nasopharyngeal Carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2018; 100(3): 630-8.
23. Zou X, Han F, Ma WJ, et al. Salvage endoscopic nasopharyngectomy and intensity-modulated radiotherapy versus conventional radiotherapy in treating locally recurrent nasopharyngeal carcinoma. Head Neck 2015; 37(8): 1108-15.
24. Tian YM, Huang WZ, Yuan X, Bai L, Zhao C, Han F. The challenge in treating locally recurrent T3-4 nasopharyngeal carcinoma: the survival benefit and severe late toxicities of re-irradiation with intensity-modulated radiotherapy. Oncotarget 2017; 8(26): 43450-7.
25. You R, Zou X, Wang SL, et al. New surgical staging system for patients with recurrent nasopharyngeal carcinoma based on the AJCC/UICC rTNM classification system. European journal of cancer (Oxford, England : 1990) 2015; 51(13): 1771-9.
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