中山大学附属第五医院肿瘤中心头颈部肿瘤科医师
珠海市“英才计划”高层次人才
中山大学附属第五医院“优秀青年人才”
2021年被评为“珠海市卫生健康系统青年才俊”
2019年被评为“优秀博士后”
2018年荣获珠海国际分子影像研讨会“青年学子奖”
CRTOG放射免疫工作委员会广东分会委员
广东省临床医学学会肉瘤专业委员会委员
珠海市抗癌协会神经肿瘤专业委员会委员
临床方面，主要从事头颈部肿瘤的诊治工作
科研方面，主要研究肿瘤相关基因的转录调控及信号传导
作为项目负责人主持国家自然科学基金青年基金项目、广东省自然面上项目（2项）、中国博士后科学基金面上资助项目、中山大学附属第五医院“优秀青年人才”项目等多项项目
另参与国家重点研发项目1项，参与国家自然科学基金面上项目2项
近年来，以第一作者/共同第一作者在Cancer research、Redox biology等国际权威杂志发表SCI论文7篇，累计影响因子（IF）为70.308，其中IF>10论文4篇。另参与发表论文7篇
应邀为Scientific Reports等杂志审稿人。
作为主要发明人获得国家发明专利授权1项
鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma,NPC）是一种起源于鼻咽部的上皮性肿瘤，最新数据显示鼻咽癌全球每年新发133354例，年死亡80008例[1]。鼻咽癌是区域性疾病，在我国华南地区和东南亚地区高发区[2]。⿐咽癌最主要的治疗方法为放射治疗，其他治疗包括⼿术治疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗。鼻咽癌对放疗敏感，早期患者行单纯放射治疗可达到根治的效果。但由于鼻咽癌发病隐匿，早期症状不明显，70%以上的鼻咽癌患者在初诊时即为局部晚期，对于这类患者，放射治疗为主的综合治疗可提高疗效[3]。
目前局部晚期患者的标准治疗为诱导化疗后同步放化疗，三项大型多中心随机对照试验显示，诱导化疗（TPF或PF或GP方案）联合同期放化疗可显著改善OS（HR 0.75; 95%CI 0.57-0.99; 5年绝对获益为6%）和PFS（HR 0.70; 95%CI 0.56-0.86; 5年绝对获益为9%）[4]。然而仍有20%-30%的患者仍会发生复发或转移，且复发或远处转移已成为鼻咽癌治疗失败的主要原因。因此，鼻咽癌还需要探索新的治疗方法。近年来，免疫治疗的蓬勃发展为晚期或局部晚期鼻咽癌患者带来了更多的治疗选择，特别是以抗PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂在包括鼻咽癌在内的多个肿瘤治疗中取得喜人的成效。
鼻咽癌进行抗PD-1单抗或抗PD-L1单抗免疫治疗的主要理论基础包括：（1）鼻咽癌肿瘤组织中存在大量浸润淋巴细胞；（2）鼻咽癌细胞表达PD-L1高达89%-95%。因此，在传统放化疗的基础上联合使用免疫治疗，制定适合鼻咽癌的综合治疗新模式，是进一步提升疗效的重要策略。本文将结合现有数据对抗PD-1单抗或抗PD-L1单抗应用于各期鼻咽癌中的临床研究进行解读。
一、抗PD-1单抗在复发或转移性鼻咽癌中的临床研究
（一）抗PD-1一线治疗复发或转移性鼻咽癌
免疫单抗联合化疗一线治疗晚期鼻咽癌的疗效已获得临床研究的验证，且免疫PD-1单抗联合GP方案化疗已成为复发/转移性鼻咽癌一线治疗首选方案。临床研究主要包括CAPTAIN-1st、JUPITER-02和RATIONALE 309。
CAPTAIN-1st研究中，患者入组后被随机分为卡瑞利珠单抗+GP方案组（卡瑞利珠单抗组，134例）和安慰剂+GP方案组（安慰剂组，129例），结果显示，卡瑞利珠单抗+GP方案组和安慰剂+GP方案组的PFS分别为9.7个月和6.9个月（p<0.0001）；卡瑞利珠单抗联合GP方案明显提高了PFS，使疾病进展或死亡风险下降了50％；虽然在ORR、疾病控制率（DCR）方面无统计学差异，但在缓解持续时间（DOR）方面，两组分别为9.9个月和5.7个月（p<0.0001）。可见免疫治疗的贡献主要是使患者获得持续肿瘤缓解；两组的OS均未成熟，但已经观察到了卡瑞利珠单抗联合GP组具有生存获益的趋势。安全性方面，两组3级以上治疗相关不良事件均在90％以上，无显著性差异，只是在1级或2级免疫治疗相关不良事件方面，卡瑞利珠单抗组稍劣于安慰剂组，但整体可控[5]。
另一项JUPITER-02研究中，共计289例的初治转移/复发的鼻咽癌患者随机进入安慰剂+GP组（143例）和特瑞普利单抗+GP组（149例）。此项研究主要终点是盲态独立评审委员会（BIRC）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括研究者评估的PFS，总生存期（OS），客观缓解率（ORR）及缓解持续时间（DOR）。结果显示，BIRC评估的中位PFS特瑞普利单抗组和化疗组分别为11.7和8.0个月，一年PFS率分别为27.9% 和 49.4％。主要研究者评估的PFS结果更令人鼓舞：1年PFS率分别为20.0% 和59.5％，且疾病进展风险降低59％（p<0.0001）。OS方面，相比化疗组，特瑞普利单抗组死亡风险降低近40%（HR=0.603），且两组OS差距随时间进展而增大，特瑞普利单抗组OS在20个月左右进入平台期，而化疗组在2年后出现大幅降低。ORR、DOR结果也提示特瑞普利单抗组优于化疗组。安全性方面，特瑞普利单抗联合GP方案安全性良好，两组之间所有治疗相关不良事件（AE）发生率较一致，未观察到新的不良事件，3级或以上免疫相关AEs发生率低，仅为7.5% [6]。
RATIONALE 309作为一项替雷利珠单抗联合GP方案治疗晚期一线鼻咽癌的国际多中心、随机、双盲、Ⅲ期研究[7]，研究结果惊艳亮相2021年ESMO IO和2022年 ASCO plenary series，研究结果显示，与安慰剂联合化疗组相比，替雷利珠单抗联合化疗组PFS显著延长（中位PFS：7.4个月 vs. 9.6个月），ORR率明显提升（55.3% vs 69.5%），并且替雷利珠单抗联合化疗组有16%的患者实现了CR，较对照组CRR（6.8%）提升了2.4倍。RATIONALE 309研究允许对照组在一线治疗进展后，交叉使用替雷利珠单抗治疗，并首次报道了其PFS2数据，与安慰剂联合化疗组相比，替雷利珠单抗联合化疗组的PFS2显著延长，HR值为0.38（0.25，0.58），提示替雷利珠单抗联合化疗一线使用优于二线使用替雷利珠单抗。OS尚不成熟，与安慰剂联合化疗组相比，替雷利珠单抗联合化疗组OS显示延长趋势，HR值为0.60（0.35，1.01）。安全性方面，化疗基础上联合替雷利珠单抗不增加总体TEAE、≥3级TEAE、SAE的发生率。大家关注的免疫相关不良反应（irAE）发生率低（18.3%），总体安全性表现良好。
（二）抗PD-1二线治疗复发或转移性鼻咽癌
在复发或转移性鼻咽癌的二线治疗中，抗PD-1单抗的应用证据主要来源于CAPTAIN和POLARIS-02两个II期注册临床研究。
CAPTAIN的II期临床研究招募了156例经二线及二线以上治疗后进展的复发或转移性鼻咽癌患者。结果显示：接受卡瑞利珠单抗单药的研究人群的ORR为28.2% (95% CI为21.3% ~ 36.0%)。中位无进展生存期为3.7个月(95% CI 2.0 ~4.1)，中位总生存期为17.4个月(95%CI 15.2~21.9)。PD-L1表达≥10%和<10%患者的ORRs分别为35.2% (95% CI 25.3% ~ 46.1%)和19.4% (95% CI 10.4% ~ 31.4%)。不良反应方面，156例患者中有155例(99.4%)出现不同级别的AEs。其中52例(33.3%)的AEs≥3级。24例患者报告了≥3级治疗相关不良事件(TRAEs)，报告一例因疾病进展导致的治疗相关死亡。未发生4级和5级免疫介导的AEs。以上数据显示出卡瑞利珠单抗良好的抗肿瘤效能和安全性[8]。
另一项代号为POLARIS-02的II期注册临床研究招募了190例标准治疗失败的转移性鼻咽癌患者，190例患者中，ORR为20.5%，中位DOR为12.8个月，中位PFS为1.9个月，中位OS为17.4个月。在92例至少两线全身化疗失败的患者中，ORR为23.9%。安全性方面，141例(74.2%)患者发生了TRAE，其中，27例(14.2%)患者发生3-5级TRAE。主要的免疫相关不良事件包括:甲状腺功能减退 (n=45, 23.7%)、甲亢(n= 5, 2.6%)、肝功能异常(n= 3, 1.6%)、肺间质病变ease (n= 3, 1.6%)、皮肌炎(n= 1, 0.5%)和自身免疫性心肌炎(n= 1, 0.5%)。POLARIS-02研究表明，特瑞普利单抗在化疗难治转移性鼻咽癌患者中具有可控的安全性和较长的缓解持续时间[9]。
以上研究显示，目前PD-1单抗单药治疗复发转移性鼻咽癌显示出一定的疗效，OS曲线具有长拖尾优势，整体副反应发生率低于化疗，耐受性良好，但获益人群较少（20~30%），可作为无法耐受或拒绝化疗患者的可选方案。
二、抗PD-1在局部晚期鼻咽癌中的临床研究
（一）抗PD-1用于局部晚期鼻咽癌新辅助诱导治疗
局部晚期鼻咽癌目前标准治疗为诱导化疗后同步放化疗，但GP方案诱导化疗的完全缓解率（CRR）仅为10%，而且有20%-30%的患者仍会发生复发或转移[10]。因此，增加诱导治疗疗效是高危局晚期鼻咽癌治疗的探索的方向。
基于RATIONALE 309研究中替雷利珠单抗联合GP化疗强效缩瘤的特点，中山大学肿瘤防治中心麦海强教授发起了一项评估替雷利珠单抗联合GP化疗诱导治疗局部晚期鼻咽癌的单臂二期研究，从2021年4月至2021年8月，该研究共纳入了63例Ⅲ-Ⅳa期非角化型鼻咽癌患者，入组患者接受GP方案联合替雷利珠单抗的诱导治疗方案，之后接受标准同步放化疗。研究终点为诱导治疗后患者的CRR。截至2022年1月31日，结果显示，替雷利珠单抗联合GP方案诱导治疗CRR为41.3%（95% CI，28.8% ~ 53.8%），次要终点：ORR为88.9%（95% CI，80.9% ~ 96.9%）、病理完全缓解率（pCR）为75.8% (95% CI，64.8% ~ 86.8%)。安全性方面，诱导阶段治疗3-4级免疫相关不良反应（irAE）仅为3.2%，不良反应谱与RATIONALE 309研究一致，没有出现非预期不良反应。此研究显示出替雷利珠单抗联合GP方案诱导治疗在局部晚期鼻咽癌治疗中具有良好的潜力[11]。
另一项来自中山大学附属第五医院刘志刚教授的NeoTGP01开放标签、单臂、Ib 期临床试验结果显示，特瑞普利单抗联合吉西他滨及顺铂新辅助治疗可切除局部晚期头颈部鳞状细胞癌安全、有效，44.4% 的患者可获得主要病理缓解[12]。
（二）抗PD-1用于局部晚期鼻咽癌同步放化疗
目前尚无关于PD-1用于局部晚期鼻咽癌同步放化疗的临床研究数据，但在头颈部鳞状细胞癌中，一项随机对照II期研究15-132便探索了同步或序贯帕博利珠单抗+放化疗治疗局部晚期HNSCC患者的疗效。同步治疗组和序贯治疗组分别在CRT前1周和CRT后2周开始接受帕博利珠单抗治疗。中位随访时间30.3个月。结果显示，同步治疗组和序贯治疗组均达到了复合终点的标准，其中同步治疗组1/2/3年PFS率分别为82%、78%、74%，1/2/3年OS率同样分别为82%、78%、74%；序贯治疗组1/2/3年PFS率分别为89%、89%、84%，1/2/3年OS率分别为95%、95%、90%，两组均展现了可观的生存数据。安全性方面，同步治疗组有95.1%的患者发生治疗相关≥3级不良事件，序贯治疗组中87.2%的患者发生治疗相关≥3级不良事件，两组不良反应发生率相无显著差异 [13]。
而JAVELIN Head and Neck 100研究[14]则比较了CRT期间同步给予PD-L1抑制剂Avelumab与单独CRT治疗局部晚期NHSCC的疗效，是首个在根治性CRT期间同步给予PD-L1抑制剂的Ⅲ期研究。然而结果显示，联合治疗并未改善患者的PFS和OS由于缺乏有效性，该研究被提前终止。GORTEC-REACH Ⅲ期研究探究了PD-L1抑制剂Avelumab联合西妥昔单抗同步放疗的疗效和安全性。结果显示，对于顺铂不耐受患者，Avelumab治疗未达到PFS主要终点，Avelumab组与标准治疗组的2年PFS率分别为44%和31%（HR 0.84，未达到0.65的预设值）；在OS方面，Avelumab组相比标准治疗组甚至增加了死亡风险（HR 1.08）。PD-L1单抗无论与CRT或西妥昔单抗+CRT方案联合，均未在局部晚期HNSCC中展现良好结果[15,16]。2022年7月20日默沙东公司公布了KEYTRUDA针对未切除的局部晚期头颈鳞状细胞癌的KEYNOTE-412试验结果，该研究是一项随机、双盲的III期临床研究，探究了Keytruda联合CRT序贯Keytruda维持治疗局部晚期HNSCC相比根治性CRT的疗效和安全性，该研究共有780名新诊断的口咽或喉/咽/口腔鳞状细胞癌成人患者入组，实验组接受贯Keytruda（200mg，每三周一次）与CRT（顺铂加放射线）联合治疗，然后接受Keytruda维持治疗约一年；对照组接受安慰剂加CRT，随后接受安慰剂维持治疗。KEYNOTE-412研究数据显示，与安慰剂加CRT相比，接受Keytruda联合CRT治疗患者的EFS虽有所改善，但未达到预期的统计学意义，未达到改善无事件生存期（EFS）的主要终点。
三、展望
在复发或转移性鼻咽癌中，免疫单抗联合化疗作为一线治疗的疗效已获得循证医学证据，并成为复发或转移性鼻咽癌一线治疗首选方案。PD-1单抗单药后线治疗晚期鼻咽癌也显示出一定的疗效，且耐受性良好，但获益人群较少（20~30%），可作为无法耐受或拒绝化疗患者的可选方案。尽管免疫检查点抑制剂在指南推荐中尚未前推至局部晚期鼻咽癌患者，多项II-III期抗PD-1/PD-L1单抗临床试验目前正在开展中。局晚期NPC免疫治疗的探索成为新趋势。局部晚期鼻咽癌尽管在目前放化疗的基础上已经达到了较高的生存率，但是仍有15%左右的患者3年内会复发转移，因此针对高危患者在标准放化疗的基础上联合新的治疗方法进一步增加疗效显得尤为重要。另一方面针对低危患者在保证疗效的基础上降低放化疗毒性，提高患者生活质量成为当下局部晚期鼻咽癌综合治疗的焦点。在替雷利珠单抗联合GP诱导化疗治疗局部晚期鼻咽癌的单臂、Ⅱ期临床试验中，免疫联合化疗诱导治疗后CRR达到了41.3%，pCR高达75.8% [11]，已有研究证实新辅助治疗（诱导治疗）后的病理缓解率与患者的生存转归改善相关，该研究显示免疫单抗联合GP诱导化疗原发灶的高pCR率，充分验证了免疫联合化疗的协同杀伤肿瘤的作用，同时提示了有潜在生存获益，为局晚期患者带来更多的治愈机会。本研究早期出色的疗效数据预示着免疫治疗作为标准治疗有望从晚期鼻咽癌扩展到局部晚期鼻咽癌，为进一步验证疗效，麦海强教授团队已将替雷利珠单抗治疗局晚期鼻咽癌扩展为双盲Ⅲ期研究，希望能为局部晚期鼻咽癌的治疗带来更多新突破。
目前尚无关于PD-1用于局部晚期鼻咽癌同步放化疗的临床研究数据，但在头颈部鳞状细胞癌中，既往探究同步免疫治疗+CRT的II期和III期研究都多以失败告终。虽然HNSCC：15-132研究取得阳性结果，同步、序贯治疗组均达到了复合终点的标准，迈出了免疫同步放化疗治疗局部晚期HNSCC的第一步，但该研究属于II期研究，其结论如果要广泛应用于临床还需要III期研究的证据支持，不幸的是III期的KEYNOTE-412研究并未达到改善无事件生存期的主要终点。而头颈部肿瘤中的特殊癌种鼻咽癌虽然是最适合PD-1抗体的肿瘤之一，具有高淋巴细胞浸润、高PD-L1表达、EB病毒相关这些独特的生物学特性，但在鼻咽癌放疗的放射野内包含了一特殊的免疫器官-咽淋巴环，已有研究证实鼻咽癌放射治疗对该免疫器官的损伤导致CD3+、CD4+及CD8+等T淋巴细胞严重减少[17]。另外，研究证实放疗肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）表型的影响主要与照射剂量相关，高剂量（>10 Gy）的照射可导致TAMs 向M2型复极化，PD-L1表达上调，促使效应 T 细胞失活，并调控 T 细胞向免疫抑制表型分化[18]。2018年马骏教授团队在对头颈部肿瘤-免疫微环境的研究中发现肿瘤-免疫微环境可分为免疫激活型、免疫耗竭型、以及非免疫型三种类型，免疫耗竭型主要高表达抑制免疫的M2型巨噬细胞标志物以及WNT/TGF-β信号通路（免疫耗竭），免疫型激活型患者高表达促进免疫的M1型巨噬细胞标志物及溶细胞活性标志物等，后续的分析发现免疫激活型患者预后显著优于免疫耗竭型及非免疫型，且免疫型患者（p=0.04），特别是免疫激活型患者（p=0.01），可有较大概率从抗PD-1单抗治疗中获益[19]。因此我们认为鼻咽癌放化疗期间引起的淋巴细胞减少及TAMs向M2型极化导致目前同步PD-1单抗联合放化疗难以为局部晚期鼻咽癌患者带来生存获益。但是随着研究发现免疫调节剂胸腺肽α-1可以延缓放疗引起的淋巴细胞减少及有助于淋巴细胞恢复，同时胸腺肽α-1还通过参与调节巨噬细胞胞葬作用，可使肿瘤相关巨噬细胞由M2型转为M1型，从而增强PD-1/PD-L1抗癌疗效，这些均提示在鼻咽癌放化疗时使用胸腺法新，有望让同步PD-1单抗联合放化疗为局部晚期鼻咽癌患者带来生存获益[20]。
目前，免疫新辅助、免疫同步放化疗、免疫辅助等多种策略正在探索中。在未来，鼻咽癌的免疫治疗联合放化疗策略仍有一系列问题有待探讨和解决，如免疫治疗前推至局部区域晚期鼻咽癌的疗效和安全性、放化疗和免疫治疗结合的最佳时机、免疫治疗的合适疗效、免疫治疗时代的去化疗治疗策略、应用免疫治疗后放疗设计（如分割次数、剂量、靶区范围）的调整、免疫治疗预后预测的分子指标等。此外、对其他类型免疫检查点抑制剂药物，如抗PD-L1单抗、抗CTLA-4单抗和抗TIGIT单抗的研究也有助于扩展鼻咽癌免疫治疗的选择，未来在多靶点免疫治疗和多种类型免疫治疗联合使用方面将有更广阔的探索空间。
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