首页 > 文章详情

【35under35】陈月医生：局晚期鼻咽癌的免疫治疗，未来可期

2022年08月01日

作者：陈月

医院：南方医科大学南方医院

陈月

副教授，博士，硕士研究生导师，住院医师

南方医科大学南方医院放疗科住院医师
副教授，博士，硕士研究生导师
第四层次人才引进
主持省级、校级基金经费合计＞100万
近5年以第一作者发表5篇SCI，累积总影响因子42分，累积引用次数75次，包括：Clin Cancer Res, J Natl Compr Canc Netw, Cell Death Dis等杂志

鼻咽癌是一种起源于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，是头颈部常见的恶性肿瘤之一，其分布具有鲜明的地域特征，在我国华南地区尤其高发[1]。对于初诊非转移的鼻咽癌，放疗联合化疗是其主要的治疗手段，5年总生存率能达到80%[2]。然而，一旦出现复发或转移，患者的生存预后显著下降，中位生存时间小于20个月[3]。已有研究显示，鼻咽癌患者的生存预后与程序性死亡受体1（PD-1）或其配体（PD-L1）表达显著有关；同时，鼻咽癌组织样本PD-L1的阳性率超过90%[4-6]。因此，鼻咽癌患者采取PD-1/PD-L1单抗等免疫治疗理论上合理的。目前已有多项研究显示，免疫治疗在鼻咽癌，尤其是复发转移等晚期鼻咽癌的治疗中极具潜力。

最近一项重磅研究是由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头，发表在Nature Medicine杂志的JUPITER-02研究，该随机对照双盲III期临床研究以GP（吉西他滨+顺铂）化疗联合特瑞普利单抗为试验组，GP联合安慰剂方案作为对照组，最终纳入289例患者。结果显示试验组的无进展生存期显著改善，中位无进展生存期为11.7个月，高出对照组3.7个月，且将近一半患者超过一年还没有发生疾病进展，患者的无进展生存时间大幅延长；并且观察到特瑞普利单抗组总生存的获益趋势，死亡风险降低了40%，且安全性良好[7]。另一项重磅研究是由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头的CAPTAIN-1st研究（卡瑞丽珠单抗联合吉西他滨/顺铂对比安慰剂联合吉西他滨/顺铂一线治疗转移或复发性鼻咽癌的随机，双盲Ⅲ期研究），该随机对照双盲III期临床研究以GP（吉西他滨+顺铂）化疗联合卡瑞利珠单抗单抗为试验组，GP联合安慰剂方案作为对照组，最终纳入263例患者。结果显示试验组的无进展生存期显著延长，中位无进展生存期为10.8个月，比对照组延长3.9个月。安全性方面，两组3级以上不良反应发生率接近（93%vs.90%），差异无统计学意义[8]。上述两项研究结果表明PD-1单抗联合GP化疗治疗复发或转移性鼻咽癌显著延长了PFS，且安全性可控，奠定了免疫治疗在复发或转移性鼻咽癌治疗中的地位。

考虑到放疗联合免疫治疗可能存在协同效应，中山大学肿瘤防治中心的陈明远教授牵头了一项特瑞普利单抗联合调强放疗（IMRT）治疗复发鼻咽癌的单臂II期试验，这项研究是国际上首次报道的放疗联合免疫治疗鼻咽癌的临床试验，2021年ASCO报告的结果显示IMRT联合免疫治疗对于复发患者耐受性良好，并显示出良好的抗肿瘤活性。

由于PD-1/PD-L1单抗在复发或转移的鼻咽癌患者获得良好的疗效，更多的研究开始探索PD-1/PD-L1单抗在局部晚期鼻咽癌治疗中的作用。来自中山大学肿瘤防治中心的陈秋燕教授牵头了一项新辅助化疗加替雷利珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的II期单臂研究。该研究的入组条件是年龄在 18-70 岁之间，组织学确诊为非角化鼻咽癌，III-IVa期（AJCC 8th），血液学、肝肾功能均正常。入组患者在第1天和第8天接受静脉注射吉西他滨(1000 mg/m2)，第1天接受顺铂(80 mg/m2)，第1天接受替雷利珠单抗 (200 mg)，每3周一次，共3个周期，然后进行标准的同步放化疗。主要终点是新辅助治疗后的CR率，次要终点包括病理完全缓解（pCR）率、2年无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、局部区域无失败生存期（LRRFS）、无远处转移生存期（DMFS）和毒性。研究结果：2021年4月14日至2021年8月5日，中山大学肿瘤中心共入组患者63例（中位年龄46岁，男性占74.6%）。截至2022年1月31日，中位随访时间为7.37个月，无患者出现疾病进展。新辅助治疗后的CR率为 41.3%（95% CI，28.8% 至 53.8%）。 ORR 和 pCR 率分别为 88.9%（95% CI，80.9% 至 96.9%）和 75.8%（95% CI，64.8% 至 86.8%）。 3 级或 4 级急性治疗相关不良事件 (trAE) 和免疫相关不良事件 (irAE) 的发生率分别为 69.8% 和 3.2%。 3 级或 4 级的所有 irAE 均为肝毒性和皮疹。结论：GP化疗联合替雷利珠单抗的新辅助治疗取得了较好的CR率和pCR率，且毒性可控。

另一项研究也是来自中山大学肿瘤防治中心的一项卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合诱导化疗和同步放化疗治疗TanyN3M0期鼻咽癌的疗效和安全性的II期临床研究。该研究的入组条件是TanyN3M0分期的鼻咽癌患者（AJCC第8版），入组患者接受诱导化疗（白蛋白紫杉醇，200mg/m2，第1天；顺铂60mg/m2，第1天；卡培他滨，1000mg/m2，每天口服两次，第1-14天；每21天一次，共3个周期）和阿帕替尼（250mg，每周5天，最多8周），然后是同期放化疗（顺铂，100mg/m2，第1天，每21天，2个周期和调强放疗）。卡瑞利珠单抗（200mg，每3周一次）从诱导化疗的第一个周期开始直至一年。主要终点是1年无远处转移生存期(DMFS)。研究结果：2020年5月至2021年7月，50例符合条件的患者入组。在诱导治疗后可评估反应评估的 50 例患者中，所有患者都有总体反应，其中12名患者(24%) 达到完全缓解(CR)。经过1-3个周期的诱导治疗后，84.8%（28/33可用）的患者内镜活检原发肿瘤部位病理结果为阴性，50%（17/34可用）的患者淋巴结活检结果为阴性。除1例局部缓解、1例死于肝、骨转移外，其余患者均在放疗后3个月达到CR。一年DMFS率为98%（95% CI 96-100），中位随访时间为12.3个月（范围 6.4-20.2）。50名患者中有32名(64%)出现≥3 级毒性，主要包括恶心/呕吐(9[18%])、中性粒细胞减少(8[16%])、白细胞减少(7[14%])、贫血(7[14%])、皮疹(5[10%])和血小板减少症(5[10%])。该项研究结果表明卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合白蛋白紫杉醇、顺铂和卡培他滨的诱导化疗和同期放化疗显示出良好的远处转移控制和可接受的安全性，是治疗高危转移性鼻咽癌患者的一种新的有前景和有效的全身治疗方案。

在2022年ASCO大会中，上述两项最新的研究表明，免疫治疗可以显著地提高局晚期鼻咽癌的局部控制率，降低远处转移，有望成为局晚期鼻咽癌患者的标准治疗方案。我们期待未来免疫治疗的联合应用可以进一步降低复发和远处转移，进一步提高局晚期鼻咽癌患者的总生存，为患者带来更大的福音。

参考文献

[1] Chen YP, Chan ATC, Le QT, et al. Nasopharyngeal carcinoma. Lancet. 2019;394(10192):64-80.

[2] Zhang Y, Chen L, Hu GQ, et al. Final Overall Survival Analysis of Gemcitabine and Cisplatin Induction Chemotherapy in Nasopharyngeal Carcinoma: A Multicenter, Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2022;40(22):2420-2425.

[3] Prawira A, Oosting SF, Chen TW, et al. Systemic therapies for recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: a systematic review. Br J Cancer. 2017;117(12):1743-1752.

[4] Lee VHF, Lo AWI, Leung CY, et al. Correlation of PD-L1 Expression of Tumor Cells with Survival Outcomes after Radical Intensity-Modulated Radiation Therapy for Non-Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma. PLoS One. 2016;11(6):e0157969.

[5] Zhu Q, Cai MY, Chen CL, et al. Tumor cells PD-L1 expression as a favorable prognosis factor in nasopharyngeal carcinoma patients with pre-existing intratumor-infiltrating lymphocytes. Oncoimmunology. 2017;6(5):e1312240.

[6] Wang YQ, Chen YP, Zhang Y, et al. Prognostic significance of tumor-infiltrating lymphocytes in nondisseminated nasopharyngeal carcinoma: A large-scale cohort study. Int J Cancer. 2018;142(12):2558-2566.

[7] Mai HQ, Chen QY, Chen DP, et al. Toripalimab or placebo plus chemotherapy as first-line treatment in advanced nasopharyngeal carcinoma: a multicenter randomized phase 3 trial. Nat Med

. 2021;27(9):1536-1543.

[8] Yang YP, Qu S, Li JG, et al. Camrelizumab versus placebo in combination with gemcitabine and cisplatin as first-line treatment for recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma (CAPTAIN-1st): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(8):1162-1174.