中国科学院大学附属肿瘤医院结直肠外科副主任医师，副教授，硕士生导师
中国科学院大学附属肿瘤医院青年骨干
中国抗癌协会肿瘤胃肠病学专委会青年委员
中国抗癌协会整合肿瘤专业委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专业委员会青年委员
中国NOSES联盟黑龙江分会理事
浙江省医学会肛肠外科学分会青年委员
耶鲁大学博士后
主持国家自然科学基金青年项目，黑龙江省自然科学基金，中国博士后面上项目，黑龙江省博士后面上项目，浙江省医药卫生科技项目等多个项目
结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）是全球范围内第三位最常见的恶性肿瘤，也是第二位最常见的恶性肿瘤死亡原因。根据2020年全球GLOBOCAN癌症统计数据显示，CRC发病率居第三位，死亡率居第二位(1)。结直肠癌与社会经济发展水平密切相关，西方生活方式的流行，饮食方式改变和体力活动的减少是其在全球持续上升的主要原因。我国的最新统计数据显示，CRC发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第二及第四位(2)。我国直肠癌有其独特的流行病学趋势，即在整体CRC人群中的占比约为50%-60%，且中低位直肠癌比例高达70%-80%。
自1908年William Ernest Miles提出腹会阴联合直肠癌根治术（the abdominoperineal resection, APR）以来，APR仍然是治疗低位直肠癌的主要手术方式。然而APR手术最主要的缺陷为无法保留肛门。在器官保留需求日益突出的今天，保肛成为越来越多医生和患者的追求。得益于外科平台，手术技术和辅助治疗理念及手段的发展，器官保留的可能越来越大。
一 外科技术在保肛中的应用
1括约肌间切除术（intersphincteric resection，ISR）
对于肿瘤未侵及肛门外括约肌、分化好、恶性程度低且患者有强烈意愿保肛的患者可实行此手术。腹部手术与常规的直肠癌手术一样，按照TME原则，齿状线上方行环型切口进入肛门内外括约肌，在括约肌间沟中分离，腹部或者肛门口取出手术标本，然后经肛门行肛管结肠吻合(3)。ISR术要求患者年龄轻、肿瘤发现早、恶性程度低，其实质是保留肛门外括约肌，切除肛门内括约肌，但手术后肛门失禁仍然是ISR发生率最高的并发症。鉴于残留内括约肌的长度可能是影响ISR术后肛门功能的重要因素之一，学者根据内括约肌切除的解剖位置，将该手术分为部分、次全和完全ISR 3种类型(4)，在保留肛门的同时，最大限度地保留肛门功能。
图1 ISR手术分类示意图
2 改良Bacon手术
在齿状线下约2～3cm处环形切开肛管皮肤向上作粘膜袖状剥离达肛提肌水平，切断直肠，切除肿瘤后将拖出肠管的侧壁缝合于肛门周围皮肤(5)。术后2周左右，拉出的结肠与肛管创面粘连愈合，切除齿状线以下拉出的结肠行肛门成形术。此术式的优点是直肠的切除位置很低，保留了肛提肌和肛门括约肌，能保持较高的根治性。缺点是切除了绝大部分肛管皮肤，丧失了肛管移行区的控便及识别功能。适用于肿瘤较小，病期较早及分化程度较好者。
3 经肛门全直肠系膜切除术（Transanal total mesorectal excision, taTME）
经肛全直肠系膜切除术借助经肛内镜和盆气腹的压力效应，可以更好地显露远端直肠系膜间隙，在盆神经和器官功能保护方面具有一定的优势。经肛微创手术平台（TAMIS）可减少肛门括约肌损伤，有利于肛门功能的保护。目前数据显示，taTME在术后排便、排尿和性功能方面总体与经腹TME手术相当。taTME术后早期排粪功能较差，可能与taTME手术经肛门操作、放置单孔套筒及学习曲线有关，但随着术后时间的推移，肛门功能可能得到一定程度的改善(6)。
随着腹腔镜技术的发展，机器人平台的运用，保肛手术的成功率也得以提高。尤其是经自然腔道取标本手术（Natural Orifice Specimen Extraction Surgery, NOSES）(7)理念的普及，外科手术方面器官保留及功能保留越来越成熟。然而对于位置极低，无法保证远端切缘阴性的直肠癌患者，器官保留只能寄希望于新辅助治疗。
二 新辅助放化疗助力器官保留
1 CinClare研究放光彩
2019年ASCO会议上，朱骥教授团队分享了CinClare研究成果(8)。CinClare研究是首个探究在局部晚期直肠癌新辅助放化疗中联合卡培他滨和伊立替康的Ⅲ期临床试验。该研究以UGT1A1基因为引导，pCR率从CapRT组的15%增加到CapIriRT组的30%，达到了主要研究终点，虽然3~4级毒性反应的发生率明显增加（38%），但都处于可控范围内。尤其是该研究对肿瘤退缩良好且拒绝根治手术的患者采取“观察等待”策略（watch-and-wait policy, W&W），在CapRT组和CapIriRT组中分别有4例和6例患者在达到临床完全缓解（clinical complete remission, cCR）后选择了W&W策略，使得器官保留得以实现。
图2 新辅助放化疗前（A）及新辅助放化疗后（B）肿瘤退缩情况
2 早期直肠癌器官保留比例高
2020 年ESMO 会议中来自丹麦的一项单臂研究（400MO），纳入了更多的早期低位直肠癌病例（T1:15%; T2:40%; N0:71%; N1:29%）。新辅助放化疗采用了更高剂量的放疗，肿瘤区域62Gy照射，最终有83.3%的患者达到cCR，并纳入了W&W策略。相比较局部晚期直肠癌，早期直肠癌患者放化疗后，达到cCR比例更高。因此普及肠癌筛查以期及早发现和治疗是实现器官保留的重要手段。
三 全程新辅助治疗（Total Neoadjuvant Therapy, TNT）
1 OPRA 研究
直肠癌的器官保留（Organ preservation for rectal cancer, OPRA）研究是一项在18家美国临床试验机构进行的前瞻性、随机、多中心II期临床研究(9)。该研究的关键目的是评价使用TNT和W&W的潜在直肠保留治疗方法是否能获得比基于标准切除的治疗更好的结局。
共有324例符合条件的II期或III期局部晚期直肠腺癌患者被随机分配接受TNT治疗，使用诱导化疗后CRT（INCT-CRT），或CRT联合巩固治疗（CRT-CNCT）。两组患者均接受4个月的FOLFOX或CAPOX，及50-56Gy的放疗，期间持续进行氟尿嘧啶或卡培他滨治疗。在TNT完成后8周内，所有患者均接受肿瘤再分期。对于达到不完全临床缓解的患者，建议进行TME，而对于cCR或接近完全缓解（near cCR）的患者，提供标准化W&W方法，中位随访时间为3年。研究的主要终点是无病生存期（DFS）。接受INCT-CRT的患者3年DFS率为76%，CRT-CNCT组为76%，与接受新辅助CRT、TME和辅助化疗的历史对照患者的3年DFS率75%一致。INCT-CRT组3年时保留直肠（无TME生存率）的患者比例为41%，CRT-CNCT组为53%（P = 0.01）。两组之间的无局部复发生存期、无远处转移生存期或总生存期无差异。再分期后接受TME的患者与再生长后接受TME的患者的DFS率相似。再分期时TME患者的保肛手术率在数值上高于再生长后TME患者，但是，该差异无统计学显著性。
尽管试验未达到TNT改善3年DFS的主要终点，但结果与历史对照的研究一致。包括基于肿瘤缓解的TNT和选择性W&W的治疗策略使得几乎一半的直肠癌患者保留器官，没有发生影响肿瘤学结局的特定不良事件。
图3 OPRA研究设计
2 PRODIGE 23研究
PRODIGE 23研究是另一项探索TNT模式的临床研究。该研究是法国发起的多中心III期RCT研究，对照组是长程放化疗（CRT），放疗同期予以卡培他滨单药，TME术后进行12周期mFOLFOX6化疗；试验组是TNT模式，首先行6周期mFOLFIRINOX化疗后再进行长程放化疗，放疗同期给予卡培他滨单药，TME术后进行6周期mFOLFOX6化疗(10)。该研究的主要研究终点为DFS。pCR率在TNT组为27.8%，明显高于CRT组的12.1%（P<0.001），cCR+near cCR的比例在TNT组也更高（47.6% vs 31.8%，P=0.003）。TNT组的3年DFS和DMFS均优于CRT组，分别为75.7% vs 68.5%（P=0.034），78.8% vs 71.7%（P=0.017）。TNT组三药化疗的应用虽然带来了更多的血液学毒性，但整体耐受情况尚可。PRODIGE 23研究成功地展示了在传统CRT之前的三药诱导化疗安全性良好，尤其是能显著改善患者的DFS和CR率，对于器官保留具有重要意义。
图4 PRODIGE 23研究设计
TNT模式作为直肠癌综合治疗新模式虽然已经被NCCN指南用于指导临床，但其安全性、有效性以及临床经济学仍需大量临床研究评估。类似于传统治疗模式，TNT模式是挑战和机遇的结合体，需要更多的学科参与、更多的资金及精力投入，更是检验临床肿瘤中心MDT团队合作能力的利器。
四 免疫治疗
近年来，免疫治疗一直是各大瘤种研究的热点。在结直肠癌领域，针对MSI-H人群的研究从2015年ASCO以来陆续开展，从末线研究到一线（Keynote 016，Checkmate 142），再到新辅助（NICHE）和辅助（ATOMIC 研究中），免疫治疗的作用越来越显著。
图5 免疫及免疫治疗的机制(11)
1 NICHE研究-他山之石
荷兰的NICHE研究首先报道了免疫治疗在结肠癌中的应用(12)。在该研究中，dMMR或pMMR的结肠癌患者在术前接受单剂量的伊匹单抗和两剂的纳武利尤单抗，pMMR组联合或不联合塞来昔布。
研究的主要终点是安全性和可行性。41例（21例dMMR和20例pMMR）患者接受了治疗，其中3例在安全导入期接受了纳武利尤单抗单药治疗。治疗耐受性良好，所有患者均接受了根治性切除术且没有延迟，达到了主要终点。在接受伊匹单抗联合纳武利尤单抗治疗的患者中，35例（20例dMMR和15例pMMR）患者获得可评估的疗效和转化终点。在20例dMMR肿瘤中观察到病理缓解（100%，95%CI 86%~100%），其中12例达到病理完全缓解。而在pMMR肿瘤患者中，有4/15例（27%，95%CI 8%~55%）显示病理缓解，并且该研究发现了可能的标记物：CD8+ PD-1+ T细胞浸润可预测pMMR肿瘤的缓解情况。
虽然NICHE研究是在结肠癌中进行的，但是给直肠癌的免疫治疗及器官保留带来了新的希望，指引了直肠癌免疫治疗的前进方向。
2 NCT04165772研究-cCR100%
这是一项来自MSKCC的前瞻性Ⅱ期临床试验，研究显示，PD-1抑制剂单药可作为dMMR局部晚期直肠癌的根治性治疗，意味着这些患者或可免除手术治疗。研究中，Ⅱ期和Ⅲ期的dMMR直肠癌患者接受PD-1抑制剂治疗6个月，随后进行标准放化疗和手术，达到cCR的患者可选择省略放化疗和手术。结果表明，所有患者（n＝12，95%CI74%-100%）均达到cCR，达到了研究的主要终点。虽然目前研究结果令人惊喜，但该研究病例数较少，后续随着病例数的不断增加，或许研究结果会有一定变数，且仍需更长时间的随访及更广泛的人群验证。但该研究无疑让人看到了免疫治疗的巨大威力与无尽的希望。
3 VOLTAGE研究-MSS直肠癌患者的曙光
无论是NICHE研究还是MSKCC的研究都取得了可喜的结果，但是该两项研究结果局限于dMMR/MSI-H人群。dMMR/MSI-H人群仅占晚期结直肠癌患者的5%，占总体结直肠癌的12-15%。免疫治疗的普适性是研究的难点及重点。对于绝大部分 pMMR/MSS的结直肠癌患者，免疫治疗的结果一直难以令人满意。然而2019 年 ASCO 年会上，针对 MSS 结直肠癌的免疫治疗VOLTAGE研究，似乎又让我们看到了一丝曙光。
这项来自日本的 II 期探索性临床研究，纳入T3-4的局部进展期直肠癌患者，先行卡培他滨联合放疗，放疗结束后评估肿瘤未进展的患者入组临床研究。在放疗结束后2周内，入组前行肠镜检查取活检，留取组织标本和血液标本，随后在放疗至手术的间歇期给予5个疗程单药免疫治疗，3个疗程后复查确诊无疾病进展再行后续2个疗程的治疗。末次免疫治疗结束后行根治性手术切除，术后行FOLFOX 或 XELOX辅助化疗。该项研究达到了其主要研究终点，MSS患者pCR率达到30%，另外3例患者TRG 1 级，共14例（38%）患者达到了重大病理缓解。另有1例患者达到cCR，等待观察未行手术。
Voltage研究是第一项探索在 pMMR/MSS直肠癌中免疫治疗的研究，虽然是个单臂小样本的探索性研究，但达到了其主要研究终点，而且在后续转化分析中，也发现了对新辅助免疫治疗疗效预测的较好的组合标记物。
我们已经从有限的试验结果中看到了曙光，如同预期一样，免疫治疗对于dMMR患者表现出良好的疗效，在降低了不良反应的同时，还改善了患者的CR，PFS和OS。另一方面我们也看到虽然对于大部分pMMR患者疗效较差，但仍对一小部分pMMR患者具有一定疗效，联合放疗或者双药免疫治疗或许能进一步提高疗效，增加器官保留的希望。另外，对于免疫治疗的疗效评价，以CT或者MRI为主的评价手段存在一定的误判性，影像学评价免疫治疗的超进展或假性进展容易出现偏差。所以，目前亟待找到可以准确评价肿瘤免疫治疗疗效的方法。
五 观察等待策略分析
1 筛选真正的cCR
从以上多项研究均可以看出直肠癌患者经新辅助治疗达到cCR后采取W&W策略，可在保留器官及功能的同时，改善远期预后。但是，目前多项研究发现，新辅助治疗后评估cCR率低和术后病理pCR率高存在明显不一致性，提高两者的一致性是器官保留的基础。
在具体的临床实践中，评估时机和评估方法等因素都会影响判断真正的cCR。首先，考虑到放疗的延迟效应，7周或12周评估结果是不一致的，因此选择合适时间点进行新辅助疗效评估尤为重要。其次，采取保留直肠的非手术策略治疗时，不经过手术切除获得样本，仅仅通过影像学、内窥镜和体格检查判断的cCR是不够准确的。目前用于疗效评估的公认标准主要有欧洲荷兰标准及美国MSKCC标准，其中荷兰标准侧重于运用功能磁共振评估疗效，而MSKCC标准强调了直肠指检、内镜病理活检在疗效评估方面的价值。但即使肠镜活检病理阴性，也不能完全判断为cCR。既往研究表明，多基因检测技术、ctDNA动态监测、影像组学及超声内镜技术可以预测直肠癌新辅助放化疗疗效。未来有待我们继续探索，寻找合适时机和方法评估放化疗疗效，为临床选择合适人群实行器官保留的非手术治疗策略提供保障。
2 W&W失败后挽救策略
有研究显示，选择W&W策略的患者可能面临更大的局部复发风险。International Watch &Wait Database (IWWD) 数据库纳入了全球15个国家880例患者(13)，分析发现cCR 后W&W 患者5年OS为85%，局部再生者5年OS为75%，2年内局部再生率25%。OnCoRe研究中367例患者3年OS及无病生存期W&W组与TME手术组无明显差别(14)。MSKCC的数据发现cCR后W&W组对比pCR组，5年OS为73%和94%，但是W&W 组中肿瘤局部再生组的远处转移率为36%，远远高于无再生患者(15)。所以，W&W 最关键的问题是局部再生问题。
目前常用的挽救措施为补充TME或经肛门局部切除。CARTS 研究中cT1~3N0 患者新辅助放化疗后行局部切除的患者5年OS为82.8%(16)。GRECCAR2研究中局部切除与TME 组在OS和DFS方面无明显差别。在肠造口、性功能和排便功能上局部切除对比TME 优势明显(17)。对于新辅助放化疗后肿瘤退缩明显的患者，局部切除与TME 在肿瘤复发及生存方面差异无统计学意义。但需要注意的是，局部切除术后并发症可能较多，尤其是与放疗后组织水肿相关的伤口裂开及迁延不愈(18)。
六 总结
随着手术技术的不断成熟，外科器械、手术平台及手术理念的发展，保肛手术的成功率逐渐增加。尤其是免疫治疗及放化疗手段的发展，直肠癌器官保留越来越容易实现。然而现有W&W策略的数据主要来自于小样本的队列研究和回顾研究，结果虽较为乐观，但仍缺乏随机对照研究的证据。安全地开展W&W策略及最大限度地保留器官，需要构建多学科协作的MDT团队，医患双方深入沟通治疗意愿，通过严格的治疗后评效和严密随访，确保足够的OS及DFS，必要时及时进行手术。器官保留作为直肠癌治疗中一个新兴的问题，还需要更多的质量更高的临床研究来证实和解决更多的细节问题。
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