复旦大学附属中山医院，肿瘤内科住院医师
上海市抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会青年委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会第二届委员会委员
主要从事胃肠消化道肿瘤的综合诊疗和临床转化研究
2014-2017年通过选拔获得全额国际奖学金在澳大利亚新南威尔士大学攻读肿瘤学博士学位
以第一作者身份发表SCI 9篇，累计影响因子47分，包括Clinical Cancer Research (IF 12.53), European Journal of Cancer (IF 9.16)等杂志
2017国际胃肠道遗传学肿瘤大会上作口头汇报，同时主持国家自然科学基金青年项目一项并顺利结题
林奇综合征(Lynch syndrome, LS)是一种由错配修复(mismatch repair, MMR)基因的种系突变(germline mutation)造成的遗传性结直肠癌综合征，其临床特征表现为家族聚集性，发病年龄较早（约45岁起病），且多见于近端结肠[1,2]。林奇综合征最突出的分子学特征表现为错配修复蛋白的缺失和微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)[3]。MMR 基因主要包括MLH1，MSH2，MSH6和PMS2，其中MLH1 为最常导致林奇综合征的突变基因之一， 约占35%-40%[4]。对于携带MLH1胚系突变的患者在70岁获结肠癌的累积危险性约为41%（95%可性区间，25%-70%）[4]，远远高于中国正常人群约9%的发生率[5]。一项临床研究显示，对于MSI癌症患者筛查MMR基因突变对于确诊林奇综合征的家系可减少超过每年$7000的治疗预算[6]。此外，另一项在英国开展的系统回顾研究提示，对于小于50岁的新发结肠癌患者进行林奇综合征分子检测的筛查是一项具有成本效益的政策[7]。因此，无论从患者的生命质量或是经济耗费角度出发，确诊疑似林奇综合征患者的分子学病因都有着十分重要的意义。
林奇综合征患者的确诊主要依赖于血液标本的基因检测，对于临床上疑似林奇综合征的病人（表现出MSI-H以及肿瘤组织MMR蛋白缺失），找到MMR基因的胚系突变是诊断林奇综合征的金标准[1]。2014年，国际胃肠道遗传性肿瘤学会（InSiGHT）数据库中列出了2360个MMR基因胚系突变，其中致病性突变主要发生在MLH1（39%）和MSH2（36%）[8]。每个MMR基因均存在广泛的突变谱，而未见所谓的突变“热点”，其中致病性突变类型包括错义突变[9]、无义突变[10]、移码突变和剪接突变。大型基因组重排占林奇综合征病例的10%-20%，其中大多数是缺失型重排。MSH2上游EPCAM基因3’端顺式元件缺失引起的MSH2表达异常也可导致林奇综合征[11]。
随着基因二代测序的普及，越来越多的MMR基因胚系突变被发现，然而这些突变的致病性无法确定。MMR基因突变的分类对于林奇综合征患者家族的临床治疗至关重要。InSiGHT数据库收集了所有结直肠癌报道的主要易感基因突变，使用5层标准化分类方案对MMR基因中胚系突变的致病性进行排序[8]。突变分为1类（非致病性）、2类（可能非致病性）、3类（不确定）、4类（可能致病性）或5类（致病性）。作为致病性突变（5类）必须满足以下所有标准：
标准1：体外实验证实携带突变的等位基因错配蛋白修复功能受损。
标准2：家系内发现疾病与突变共聚的证据。
标准3：在2种不同的肿瘤中存在该突变，并表现为林奇综合征的分子表型（MSI和/或IHC缺失）。
标准4：群体等位基因频率低于1%。
如满足前三个标准中的任何两个则符合第四类（可能致病性）突变。该分类标准建议对携带第5类（致病性）和第4类（可能致病性）突变的患者应作为高危人群根据遗传性肿瘤监测指南进行管理[12]。1类或2类突变患者及其亲属根据其家族和个人病史进行管理[8]。
目前，国内的肿瘤发病率仍旧排在众多疾病的首位，对之肿瘤发病机制复杂、发病高危因素较难控制。而我国肿瘤有效筛查技术少、早期诊断技术水平低等因素导致肿瘤发现时普遍偏晚，所以降低发病率、提高早诊率、提高生存率促进均质化是我国肿瘤防控等突破点。而这一突破点，需要增强我国民众的筛查意识、体检意识以及肿瘤具有遗传性的意识。对携带致病突变的林奇综合征患者的早诊断与早干预是预防其结直肠癌发生的关键手段。对于诊断为林奇综合征的患者，定期的肠镜筛查是在早期发现结直肠癌最佳的方式。对于携带同样突变基因的一代亲属，早期的肠镜筛查不仅可以降低结肠癌的发生率，同时可以显著降低结肠癌的致死率[13-14]。而对于未携带同样致病突变基因的一代亲属，则无需因家族癌症遗传史而出现恐慌，甚至反复及早期的进行肠镜筛查。因此，对于遗传性肿瘤咨询门诊的开展，增强肿瘤患者的筛查意识和诊疗意识是未来医疗努力的方向。
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