七年制硕士研究生 毕业于天津医科大学
山西省肿瘤医院消化一科主治医师 临床试验管理秘书
中国抗癌协会期刊委员会委员
山西省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
山西省药师协会药物与器械临床评价专业委员会委员
以第一作者身份发表SCI三篇，获国家外观设计专利一项
胃癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，根据2020年世界卫生组织的统计，全球新发的胃癌病例超过100万例，而我国超过50万成为胃癌发病率全球最高的国家。胃癌起病隐匿,早期常无症状或体征，因此诊断时多是晚期，预后较差，5 年生存率不及15%。对于晚期胃癌，治疗手段主要包含手术、放疗和化疗的姑息性治疗，但5年生存率仍比较低。随着个体化精准治疗的发展，分子靶向治疗及免疫治疗等治疗方法被用于晚期胃癌的治疗中。越来越多的分子靶向药物和免疫检查点抑制类药物被用于晚期胃癌的临床试验及临床治疗中，为晚期胃癌的诊疗带来希望。本文就当前新型胃癌分子靶点药物作用机制做一概述。
1. HER2靶点机制
HER2由17号染色体上erb-b2受体酪氨酸激酶2 (ERBB2)基因编码，是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白。但缺乏特异性配体，只能通过与其他HER家族成员形成异二聚体来传递细胞生长信号。这些二聚体反应可导致酪氨酸残基磷酸化并触发下游信号级联，如磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(Akt)信号和Ras/丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)/细胞外调节蛋白激酶(ERK)信号级联，这些信号级联调节细胞的生存、增殖、分化、运动、凋亡、侵袭、迁移、粘附和血管生成。HER2 的变异形式包括过表达、突变及扩增。HER2可以在许多组织中表达，包括胃肠道、肾脏、心脏和乳房。它通过影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、粘附和迁移而引起肿瘤的发生。
2. 抗血管生成药物靶点机制
血管新生是指通过现有的血管网络产生新的毛细血管的一系列复杂的生物过程；它受多种血管生成促进因子和抑制因子共同调控。1971年，Folkman提出了肿瘤生长依赖于血管生成的假说，后来被许多研究证实为肿瘤的标志之一。2011 年 Cell 杂志归纳的十大肿瘤发生发展机制中，持续的血管生成被认为是肿瘤生长的关键机制之一。目前，血管生成信号通路已成为肿瘤研究的热点。VEGF家族包括VEGF- a、VEGF- b、VEGF- c、VEGF- d、VEGF- e和胎盘生长因子，这些受体包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。VEGFR是一种酪氨酸激酶受体，由7个免疫球蛋白同源结构域组成，包括一个配体结合部分和一个分裂的酪氨酸激酶结构域，可以转导生长因子信号VEGFR2在血管内皮细胞中显著表达。它传输促血管生成信号，并具有很强的酪氨酸激酶活性。因此，主要和直接的血管生成信号是由VEGFR2产生的，这使得靶向VEGFR2的治疗成为抗肿瘤治疗的必要策略。
3. Claudin18.2靶点机制
Claudin是一个蛋白质家族，由Shorichiro Tsukita等人在1998年首次描述，它构成了紧密细胞连接的重要组成部分，通过建立细胞旁屏障，控制细胞之间分子的流动。不同的Claudin在不同的组织中表达，其功能的改变与不同组织中癌症的形成有关。Claudin-1在结肠癌中表达，Claudin-18在胃癌中表达，Claudin-10在肝细胞癌。Ugur Sahin等人发现紧密连接分子Claudin-18 (CLDN18.2)的2亚型是一种高度选择性的细胞谱系标记，稳定地表达于特定肿瘤组织，参与肿瘤细胞的增殖分化和迁移，这使其成为潜在的抗肿瘤药物有效分子靶点。
4. MET靶点机制
MET基因位于染色体7q21-q31上，编码受体酪氨酸激酶c-MET (MET)即肝细胞生长因子(HGF)受体，是受体酪氨酸激酶(RTK)家族的成员。MET可以通过两种不同的途径被激活，这两种途径分别依赖或独立于其配体肝细胞其中，后一种途径主要与胃癌中MET的扩增有关。MET信号的异常激活可促进肿瘤细胞的生长、生存、迁移和侵袭以及肿瘤血管生成，提示其作为治疗靶点的潜在重要性。
5. CDH17靶点机制
Cadherins是一种跨膜糖蛋白，介导邻近细胞Ca2+依赖性粘附，在肿瘤发生中具有重要意义。肝-肠钙粘蛋白(肝-肠cadherin, CDH17)，又称LI-cadherin，是钙粘蛋白超家族的新成员。钙黏连蛋白的配体称为钙连环蛋白，包括 α-链蛋白、β-链蛋白、γ-链蛋白及 P120 蛋白等，钙黏连蛋白通过钙连环蛋白与细胞内骨架相互作用，从而调控细胞间的黏附功能，但 CDH17 直接与细胞支架相连进行细胞黏附作用。钙黏连蛋白与配体结合后介导钙依赖性的细胞间连接，而细胞间黏附及运动能力失调是肿瘤发生发展和侵袭转移的重要机制之一。CDH17 表达是预测胃癌患者生存期较差的独立预后因素。
6. DDR1靶点机制
DDRs是一种独特的受体酪氨酸激酶(RTK)，与胶原结合并被胶原激活。在胶原受体家族中，DDRs是唯一被各种胶原磷酸化的RTK。各种类型的胶原蛋白充当DDR的配体。DDR1被I-VI和VIII型胶原激活，优先表达于高侵袭性癌细胞，而且 DDR 过表达与肿瘤淋巴结转移显著相关。DDR1 可抑制肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的聚集，抑制 DDR1 的表达有望成为肿瘤免疫治疗的新靶标。
7. PRL3靶点机制
PRLs属非跨膜型酪氨酸磷酸酶家族，其成员包括 PRL1、PRL2、PRL3。2001年，Vogelstein等首次将PRL3定性为一种转移相关的磷酸酶。PRL3通过激活PI3K/Akt、ERK、SRC等致癌通路，促进多阶段恶性转化。在胃癌细胞中，PRL3 激活 NF-κB 信号通路，调控 p65 磷酸化促进 HIF-1α 的表达，诱导肿瘤的迁移和侵袭。因此，针对PRL3的靶点抑制剂可能成为胃癌治疗的新选择。
总结与展望
精准时代到来，胃癌靶向疗法不断向前突破，基础医学、转化医学与临床医学的相关研究成果将会在晚期胃癌的治疗中发挥重要的作用，使更多的癌症患者获益。
1. Singh P, Toom S, Huang Y. Anti-claudin 18.2 antibody as new targeted therapy for advanced gastric cancer. J Hematol Oncol 2017;10:105.
2. Nakamura Y, Kawazoe A, Lordick F, et al. Biomarker-targeted therapies for advanced-stage gastric and gastro-oesophageal junction cancers: an emerging paradigm. Nat Rev Clin Oncol 2021;18:473-87.
3. Joshi SS, Badgwell BD. Current treatment and recent progress in gastric cancer. CA Cancer J Clin 2021;71:264-79.
4. Hur H, Ham IH, Lee D, et al. Discoidin domain receptor 1 activity drives an aggressive phenotype in gastric carcinoma. BMC Cancer 2017;17:87.
5. Lee HJ, Nam KT, Park HS, et al. Gene expression profiling of metaplastic lineages identifies CDH17 as a prognostic marker in early stage gastric cancer. Gastroenterology 2010;139:213-25 e3.
6. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 2021;71:209-49.
7. Alsina M, Moehler M, Hierro C, et al. Immunotherapy for Gastric Cancer: A Focus on Immune Checkpoints. Target Oncol 2016;11:469-77.
8. Saeed A, Park R, Sun W. The integration of immune checkpoint inhibitors with VEGF targeted agents in advanced gastric and gastroesophageal adenocarcinoma: a review on the rationale and results of early phase trials. J Hematol Oncol 2021;14:13.
9. El Darsa H, El Sayed R, Abdel-Rahman O. MET Inhibitors for the Treatment of Gastric Cancer: What's Their Potential? J Exp Pharmacol 2020;12:349-61.
10. Thura M, Al-Aidaroos AQO, Yong WP, et al. PRL3-zumab, a first-in-class humanized antibody for cancer therapy. JCI Insight 2016;1:e87607.
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