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【35under35】党会芬医生：新冠疫情下HER2阳性乳腺癌小分子TKI腹泻管理思考

2022年07月30日

作者：党会芬

医院：甘肃省肿瘤医院

党会芬

主治医师

甘肃省肿瘤医院特需病房主治医生
甘肃省抗癌协会会员
从事乳腺癌的内科综合治疗

靶向人类表皮生长因子受体2（HER2）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是治疗HER2阳性乳腺癌的靶向药物，可以显著改善HER2阳性早期及晚期乳腺癌患者的预后。目前多种TKI包括拉帕替尼、吡咯替尼和奈拉替尼已在中国获批用于临床乳腺癌的治疗。随着TKI药物的广泛应用，药物相关不良反应也越来越受到关注，不同的TKI药物不良反应谱有共性也有差异性，腹泻是最常见的不良反应之一，且≥3级的腹泻发生率为6.0%～40.0%。积极有效地管理药物不良反应有助于减少因不良反应导致的减量停药等情况，有利于提高患者的依从性和治疗疗效。新冠疫情下对患者及时就医造成很大影响，如何兼顾疫情防控和疾病治疗，成为临床医生关注的焦点。

1. TKI腹泻临床表现与发生机制

TKI药物相关性腹泻的临床表现主要为大便性状改变和大便次数增多。大便性状改变表现为稀便、水样便、黏脓便或脓血便。腹泻严重时，患者可出现重度脱水和中毒症状。诊断时，应排除其他原因（如高渗性药物或消化不良等）导致的腹泻，肿瘤患者还需警惕肠道细菌或病毒感染导致的腹泻。TKI相关性腹泻临床治疗前，应对TKI相关性腹泻进行综合评估。并且遵照美国国立癌症研究所（National Cancer Institute, NCI）常见不良反应术语评定标准（common terminology criteria for adverse events, CTCAE）5.0版为标准对腹泻进行正确分级指导临床用药。

目前TKI导致腹泻的确切机制尚不明确。有研究显示，在肠道上皮细胞中，主要因TKI的靶向EGFR的作用或脱靶毒性最终导致了腹泻的发生[1]。同时现有文献证实腹泻可能与氯离子的过度分泌、炎症和肠黏膜损伤有关，主要表现为渗透性腹泻[2]。另有研究表明，由于恶性肿瘤患者的免疫力低下以及肠道菌群失调，胃肠道功能较弱，从而易发生肠道病原学微生物感染，这可能是部分患者出现腹泻症状的主要原因。

2. TKI药物相关性腹泻特点

拉帕替尼是人表皮生长因子受体2型(HER2/ERBB2)和表皮生长因子受体(HER1/EGFR/ERBB1)酪氨酸激酶抑制剂。它与细胞内磷酸化结构域结合，防止配体结合时受体自身磷酸化。文献报道TKI拉帕替尼引起的腹泻需要特别关注[3]。拉帕替尼治疗患者报告的腹泻总体发生率为55.0%~65.0%，≥3级发生率为9.0%~14.0%[4]。92.0%的患者腹泻可痊愈，中位持续时间为7~9 d，大多数为轻中度腹泻，且不影响用药（≥80%的患者无需中断治疗或调整剂量），但严重腹泻是拉帕替尼治疗患者从临床试验中退出的常见原因之一[5]。

吡咯替尼是首个由中国自主研发的新一代HER2受体抑制剂，靶点包括HER2、EGFR和HER4。吡咯替尼与EGFR、HER2和HER4的胞内激酶区ATP结合位点共价结合，阻止同/异源二聚体形成，不可逆的抑制自身磷酸化，阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长。吡咯替尼联合卡培他滨最常见的治疗相关不良事件为腹泻，总发生率为98.4%，≥3级的发生率为30.8%，但是经暂停用药或下调药物剂量以及对症处理，绝大多数腹泻可控。吡咯替尼腹泻发生有其特点，首次腹泻发生时间较早，第1周期是腹泻的高发期。75%首次腹泻发生在用药第1-4天，半数的首次3级腹泻可发生于用药的第2-15天，经过暂停用药或下调药物剂量以及对症治疗，绝大多数的腹泻是可逆的，小部分腹泻持续，但仍然可以控制在1级水平。随着治疗周期的增加，总体腹泻的发生率有下降趋势，3级腹泻的发生无增长趋势。

奈拉替尼与吡咯替尼作用靶点相同，可与皮生长因子受体[EGFR（HER1）、HER2 和 HER4)]的胞内端不可逆结合，抑制受体的磷酸化，进而阻断下游信号传导。最终可以抑制癌细胞的增殖、存活、迁移并改善肿瘤微环境。在 ExteNET 奈拉替尼辅助治疗的研究中，未使用任何预防性止泻药物，有 95% 的患者出现了腹泻。奈拉替尼用药导致的≥3级腹泻第1个月发生率28.6%，第2个月发生率11.2%，第3个月发生率≤6%，随着用药时间延长腹泻发生率逐渐下降。腹泻大多发生在第1个月，≥3级腹泻中位发生时间是第8天，中位持续时间2天。

综合三种TKI药物相关性腹泻特点，不难得出这样一个结论，TKI所致腹泻均发生在用药早期，随着治疗时间延长，腹泻发生率逐渐减低。因此，尽早进行抗腹泻管理尤为重要。拉帕替尼、吡咯替尼和奈拉替尼导致的腹泻，绝大多数发生于用药第1周至1个月内，半数以上患者≥3级腹泻首次发生的时间在用药1～10 d，中位时间为2～5d。奈拉替尼和吡咯替尼导致腹泻的发生率高于拉帕替尼。奈拉替尼的Control研究提示[6]，治疗开始给予洛哌丁胺预防性用药可以显著降低腹泻发生率。

3. TKI药物相关性腹泻管理措施

结合既往用药经验及共识，对于首次服用TKI治疗前，应该首先评估患者既往是否合并胃肠道基础疾病和治疗前6周的排便基线情况，还应做好宣教，比如患者应避免TKI与干扰CYP3A4的药物或食物（如西柚汁），多吃优质蛋白、低脂和低纤维的谷物饮食为主，应避免食用高纤维素、油腻、辛辣、过冷或过热的食物，避免饮酒。告知患者腹泻通过饮食调整和药物治疗可以有效控制。尽早发现腹泻症状并及时就医，避免因腹泻症状加重导致停药进而影响疗效。指导患者每日记录排便的频率、大便性状变化情况。TKI药物腹泻发生率不同，对腹泻的预防也有所差别。目前，拉帕替尼原则上不进行止泻药预防。吡咯替尼导致腹泻无一级预防依据，≥3级腹泻时暂停吡咯替尼用药，等恢复治疗时，建议使用洛哌丁胺进行预防性治疗，预防时间为21d。奈拉替尼辅助治疗患者服药开始同时使用洛哌丁胺预防腹泻。当患者出现腹泻时，首先建议行便常规+潜血检测，必要时可行粪便培养排除感染性腹泻。若感染性腹泻和非感染性腹泻合并出现中性粒细胞减少时，可使用抗生素治疗，并可同时进行升白治疗。同时应注意补液支持，预防脱水；出现1～2级腹泻且可经口进食时，建议每天饮用1～1.5L等渗液体；出现≥3级腹泻时，可静脉补液、维持水电解质平衡，建议患者每天维持约2L的液体摄入。

4. 总结

在全球疫情的大形势下，我们国内仍处于疫情间断性输入性为主的散发反复阶段，因此，对乳腺癌患者的医疗行为应尽量减少其医疗暴露机会。对于HER2阳性乳腺癌患者，通过口服抗HER2药物加口服化疗药物的双口服组合，可以实现便捷、安全且有效控制病情的目的。既往TKI相关临床研究提示影响患者依从性较大的不良反应为腹泻，因此管理好腹泻是提高TKI使用的依从性、安全性以及保证疗效的关键因素。

参考文献

1. Bowen Joanne M. Mechanisms of TKI-induced diarrhea in cancer patients[J]. Current opinion in supportive and palliative care, 2013, 7(2): 162-7.

2. 王碧芸,葛睿,江泽飞,中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会共识专家组.乳腺癌靶向人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂不良反应管理共识[J].中华肿瘤杂志,2020,42(10):798-806.

3. Moy Beverly and Goss Paul E. Lapatinib-associated toxicity and practical management recommendations[J]. The oncologist, 2007, 12(7): 756-65.

4. Crown John P et al. Pooled analysis of diarrhea events in patients with cancer treated with lapatinib.[J]. Breast cancer research and treatment, 2008, 112(2): 317-25.

5. Cynthia Frankel and Frances M. Palmieri. Lapatinib Side-Effect Management[J]. Clinical Journal of Oncology Nursing, 2010, 14(2): 223-233.

6. Barcenas CH, Hurvitz SA, Di Palma JA, et al. Improved tolerability of neratinib in patients with HER2-positive early-stage breast cancer: the CONTROL trial. Annals of Oncology. 2020;31(9):1223-1230.