浙江省肿瘤医院，乳腺内科，医师。
乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，是女性癌症相关死亡的第二大常见原因[1]。大约 15-20% 的乳腺癌有人表皮生长因子受体 2 (HER2) 的过度表达。HER2过度表达与预后不良、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 较短有关[2]。HER2 阳性 (HER2+) 乳腺癌患者主要应用靶向 HER2 的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗。尽管在新辅助治疗和晚期治疗都取得了较好的效果，但对这些治疗方式的耐药仍是个棘手的难题，既往接受过多种 HER2 靶向治疗后出现疾病进展的患者治疗的选择有限，预后不良。美国食品和药物管理局 (FDA) 最近批准了一种新的 TKI（图卡替尼）与免疫治疗和/或化疗联合用于治疗晚期/转移性 HER2+ 乳腺癌。
HER2 是表皮生长因子受体 (EGFR) 家族的成员，是受体酪氨酸激酶，位于细胞膜上，对多种配体有反应 [3 ]。除 HER2 外，所有其他同种受体（例如 HER3/4）都有配体。HER2 的激活（即磷酸化）依赖于同源二聚化（即 HER2-HER2 同源二聚体）或与其他 HER 受体（即二聚化伙伴）的异源二聚化，例如 HER2-EGFR、HER2-HER3 和 HER2-HER4 [4-5]。HER2激活后诱导下游信号通路活化，例如磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B (PI3K/AKT) 和 Ras/Raf/丝裂原活化蛋白激酶 (Ras/MAPK) 通路，它们促进细胞的增殖、导致原发性肿瘤生长和肿瘤转移[6-7]。
大约 15-20% 的乳腺癌患者中HER2基因出现过度表达或扩增，这与预后不良有关，例如较短的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)[8-9]。近几十年来，单克隆抗体（例如曲妥珠单抗）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（例如拉帕替尼）主要来治疗 HER2+ 乳腺癌患者[10-11]。目前的一线药物包括紫杉烷类、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等，ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) 为二线药物。TKI（例如图卡替尼和拉帕替尼）也被用于与化疗或 HER2 靶向治疗联合作为三线药物[12]。本文主要讨论HER2靶向治疗和最近 FDA 批准的 TKI（即图卡替尼）的作用机制以及目前最新的研究进展。
曲妥珠单抗的作用机制和耐药性
曲妥珠单抗是首批用于靶向 HER2 的药物之一，它显著提高了HER2+乳腺癌患者的 PFS 和OS。曲妥珠单抗通过与 HER2 受体的细胞外和近膜结构域结合发挥其作用。与细胞外结构域结合可阻断 HER2 蛋白水解切割并触发免疫介导的针对HER2过表达肿瘤细胞的反应，而与近膜结构域的结合选择性地阻断 HER2-HER3 二聚化，而与配体结合无关 [13-14]。曲妥珠单抗的作用机制包括抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)，它的效果受CD16 和 CD56 共表达淋巴细胞的影响。已有研究表明 CD16 +淋巴细胞的数量和功能是影响曲妥珠单抗诱导ADCC的重要因素[15]。另一个影响曲妥珠单抗治疗效果的关键因素是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p27 kip1 [16]。Nahta等人研究表明，曲妥珠单抗抵抗的细胞与亲代细胞相比，细胞周期S期延长，生长速率增加，同时p27 kip1表达降低，CDK2表达细增加。过表达p27 kip1可增强耐药细胞对曲妥珠单抗的敏感性，这表明 p27 kip1的下调可能与对曲妥珠单抗治疗的耐药性的发展有关。
尽管抗GER2治疗取得了不错的效果，但仍有部分HER2+ 乳腺癌对 HER2 靶向治疗的抵抗，患者的治疗选择很有限 [17-18]。目前有许多机制来解释抗HER2的耐药性，例如细胞依赖PI3K-AKT-mTOR通路进行HER2 信号转导，导致 p95-HER2 的积累。另一种耐药机制涉及 HER2 结构蛋白的突变或其他受体酪氨酸激酶的升高，例如胰岛素样生长因子受体 [19]。
图卡替尼的作用机制
图卡替尼是一种口服、强效和选择性 HER2特异性靶向药物，于 2020 年 4 月获得 FDA 批准，用于治疗晚期不可切除或转移性乳腺癌。在一项临床前研究和 I 期临床试验中，图卡替尼显示出作为单一药物治疗的效果，与化疗或曲妥珠单抗联合使用时效果更好[20]。其他TKI（如拉帕替尼和来那替尼）可作为 EGFR 和 HER2 的双重抑制剂，但图卡替尼是 HER2蛋白酪氨酸激酶 (PTK) 活性的特异性和可逆抑制剂，并且对EGFR抑制作用 [22]。曲妥珠单抗的作用机制是通过与 HER2 胞外域 IV 结合发挥作用的，当一种药物与 HER2 受体的细胞外结构域结合，而另一种药物与 HER2 受体的细胞内结构域结合时，可以实现联合治疗的协同作用[21]。而图卡替尼正好可以稳定对接在 HER2 酪氨酸激酶结构域的胞内ATP 结合位点，初步提示了曲妥珠单抗和图卡替尼之间的协同作用机制[21]。
Kulukian等报道图卡替尼不仅可抑制 HER2 受体的激活，而且抑制与HER3 受体的异二聚化，以及下游信号级联反应，如 MAPK和 PI3K/AKT。临床前数据显示，单独的图卡替尼治疗以剂量依赖性方式抑制BT-474皮下移植瘤的生长，且联合曲妥珠单抗或多西他赛化疗有更强的肿瘤生长抑制 [22]。类似地，在其他 HER2+ 肿瘤模型（例如胃癌、结直肠癌和食道癌）中，也观察到了图卡替尼、曲妥珠单抗以及图卡替尼和曲妥珠单抗联合治疗的体内肿瘤生长抑制效果 [22]。Conlon 等人在不同的乳腺癌细胞系中比较了来那替尼、拉帕替尼和图卡替尼与其他抗癌药物的疗效和IC50值。发现图卡替尼对HER2的选择性与曲妥珠单抗相似。此外，来那替尼、拉帕替尼和图卡替尼均对 HER2 过度表达的乳腺癌模型有效。来那替尼的抗肿瘤效果最强，图卡替尼对 HER2 扩增的细胞系表现出高选择性，但对 HER2 突变细胞系的影响很小[23]。
在既往接受过 HER2 靶向治疗的 HER2+ 乳腺癌患者中，图卡替尼疗单独使用或联合其他药物评估
在一项I期研究中，评估了图卡替尼的最大耐受剂量（MTD）、抗肿瘤活性和药代动力学特性。发现MTD为600mg，每日两次，剂量限制毒性为800mg，每日两次。此外，图卡替尼具有良好的药代动力学特征。当在MTD上给予时，图卡替尼维持平均稳态浓度等于或高于预测的IC90HER2抑制值。图卡替尼总体中位 Tmax约为2小时，总体中位半衰期超过5小时。在所有接受MTD剂量治疗的患者中，22%的患者部分缓解，但28%的患者出现疾病进展[20]。
在HER2CLIMB研究中，确定了图卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药在接受过曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和T-DM1治疗后进展的患者中的疗效。患者以2:1比例随机分配接受图卡替尼（410例）或安慰剂（202例）联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗。主要终点是1年时间点的PFS，图卡替尼联合组为33.1%，安慰剂组合组为12.3%，中位PFS分别为7.8个月和5.6个月。图卡替尼组PFS超过1年乳腺癌患者的比率为33.1%，安慰剂组为12.3%。图卡替尼组的中位OS期为21.9个月，安慰剂组OS为17.4个月。图卡替尼组OS超过2年乳腺癌患者的比率为44.9%，安慰剂组为26.6%。与安慰剂组相比，图卡替尼组观察到了常见不良反应，包括腹泻，疲劳以及丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高。总体而言，研究结果表明，在有或没有脑转移的HER2+转移性乳腺癌患者中，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨可用于降低疾病进展的风险或增加生存获益[24]。
图卡替尼疗组合在HER2+乳腺癌脑转移患者中的评估
伴有脑转移的乳腺癌发病率为10%-30%，与HER2阴性乳腺癌相比，HER2阳性乳腺癌往往侵略性更强且更容易复发，高达50％的转移性HER2阳性乳腺癌患者会发生脑转移。与显著的发病率和死亡率相关。因此，一些研究评估了图卡替尼联合治疗在这些患者中的疗效。
在HER2CLIMB研究的一个亚组分析中， 评估了图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨对先前接受过治疗或未治疗的乳腺癌脑转移患者的影响。在总体人群中，有291例患者(48%)基线时存在脑转移。其中，108例在基线时进展为活动性转移，有66例未经治疗的活动性转移，有117例治疗的脑转移稳定且无进展迹象。经图卡替尼治疗和对照治疗分别有198例(48%)和93例(46%)。图卡替尼组和安慰剂的中位CNS-PFS分别9.9个月和4.2个月，图卡替尼使CNS-PFS进展风险降低了68 %。两组的中位OS分别为18.1个月和12.0个月，图卡替尼组的总体死亡风险降低了42%。根据HER2CLIMB研究针对脑转移患者的分析，充分说明了图卡替尼入脑浓度高的特点。中位CNS-PFS延长了5.7个月，中位OS延长了6.1个月，降低了CNS-PFS进展风险和死亡风险。在患有活动性脑转移患者中，两组的中位CNS-PFS分别为9.5个月和4.1个月，图卡替尼使这类患者的CNS-PFS进展风险降低了64%。这一结果提示，图卡替尼使得脑部病灶进展得到延迟。在稳定脑转移患者中，两组的中位CNS-PFS分别为13.9个月和5.6个月，图卡替尼使其CNS-PFS进展风险降低了69%。在活动性脑转移并且基线伴可测量颅内病灶患者患者中，图卡替尼组的颅内客观缓解率（ORR-IC）为47%，显著高于高于对照组(20.0%)，中位DOR-IC分别为6.8个月和3.0个。在接受局部治疗后继续接受研究治疗的脑部独立进展(CNS首次进展)患者中(n=30)，图卡替尼组第二次进展或死亡的风险降低了67% (HR=0.33)，中位PFS分别为15.9个月和9.7个月。在以前未接受过治疗的患者中，tucatinib组合组的OS为20.7个月，而安慰剂组合组为11.6个月 [25]。
一项开放标签的Ib期临床试验，其主要指标是评估在T-DM1进展的HER2 +乳腺癌患者（包括脑转移患者）中图卡替尼与T-DM1联合使用的MTD。该组合的次要指标是确定安全性，耐受性，药代动力学和初步抗肿瘤活性，通过客观反应率（ORR）和PFS评估。图卡替尼的MTD为300mg，每日两次，每天两次时观察到与剂量相关的毒性作用为350mg。总体而言，在MTD中，图卡替尼联合T-DM1的ORR为48%，中位数PFS（mPFS）为8.2个月;既往接受过曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗的患者的mPFS为6.5个月。图卡替尼联合治疗在患者中的临床获益率为58%，中位肿瘤缓解时间为6.9个月。在脑转移患者中，根据实体瘤反应评估标准（RECIST）版本1.1，图卡替尼联合治疗的mPFS为6.7个月，中位肿瘤缓解时间为6.9个月。值得注意的是，观察到的3种最常见的不良事件是恶心、腹泻和疲乏[26]。
同样，在一项I期研究中，评估了与曲妥珠单抗联合使用时对图卡替尼的反应。该研究的主要指标是确定MTD；次要指标包括RECIST评估的颅内外肿瘤缓解情况以及临床获益率等。该研究评估的MTD为750mg，每日一次，在一名患者中观察到剂量限制的3级不良反应。以上研究证实，图卡替尼联合抗HER2治疗对HER2 +乳腺癌脑转移的是安全有效的，最常见的剂量限制性毒性包括血小板减少症和ALT/AST升高[27]。
另一项I期开放标签非随机剂量爬坡研究评估了图卡替尼联合卡培他滨和曲妥珠单抗的MTD、安全性、耐受性和抗肿瘤活性。这项研究纳入有或没有脑转移的HER2 +乳腺癌患者，既往接受过曲妥珠单抗，帕妥珠单抗或T-DM1治疗。图卡替尼MTD为300mg，每日两次。图卡替尼和卡培他滨联合用药的ORR为83%，图卡替尼和曲妥珠单抗联合用药的ORR为40%，图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗联合用药的ORR为61%。三药联用患者的mPFS为7.8个月，而图卡替尼联合卡培他滨为7.1个月，图卡替尼联合曲妥珠单抗为5.5个月。此外，图卡替尼联合卡培他滨的中位肿瘤缓解持续时间为5.2个月，而图卡替尼联合曲妥珠单抗的中位肿瘤缓解持续时间为8.9个月，三药联合的中位肿瘤缓解持续时间为11.0个月。56%的入组患者患有脑转移瘤。图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗联合治疗脑转移患者的mPFS为6.7个月。不良反应包括疲乏、腹泻和掌跖红斑感觉异常综合征等[28]。
在预后较差且治疗选择有限的HER2 +软脑膜转移（LM）乳腺癌患者中，针对三药联合方案也开展了一项非随机II期临床试验。一共 17名未经治疗的合并LM的HER2 +乳腺癌患者，患者的中位年龄为53岁。主要研究终点是OS。结果显示，中位OS为11.9个月，中枢神经系统（CNS）进展的中位时间为6.9个月。这些发现首次揭示了图卡替尼、曲妥珠单抗和卡培他滨治疗合并LM 的HER2+乳腺癌患者的临床获益。
除 HER2+ 转移性乳腺癌外，该三药联合方案在其他HER2+ 恶性肿瘤包括转移性结直肠癌 （mCRC）中也有获益。例如，一项开放标签的II期临床研究（MOUNTAINEER）在HER2+ RAS野生型mCRC中探究三药联用的安全性和有效性，对26例患者的中期分析显示，ORR为52.2%，mPFS为8.1个月，mOS为18.7个月。MOUNTAINEER-02 II/III期研究正在进行中（NCT04499924），旨在评估图卡替尼和曲妥珠单抗联合雷莫芦单抗和紫杉醇在胃或胃食管交界处腺癌（GEC）患者中的安全性和有效性[29]。
综上，在治疗 HER2+ 乳腺癌患者方面，图卡替尼联用曲妥珠单抗和卡培他滨相比单纯曲妥珠单抗联合卡培他滨，其有效性更高，尤其是针对患有脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者。尽管三药联合治疗的治疗效果更好，但治疗带来的不良反应仍是棘手的难题，仍需要更多的研究进一步揭示其机制。此外，图卡替尼是一种相对较新的FDA批准的靶向治疗，它与其他治疗方式的联合治疗仍待探索，目前一些临床试验正在探究图卡替尼与其他抗癌药物的组合的疗效和机制。
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