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【35under35】匡夏颖医生:遗传性乳腺癌的诊疗进展和临床体会

2022年08月01日
作者:匡夏颖
医院:中山大学附属第一医院 


匡夏颖
医学博士、副主任医师、硕士生导师

主持国家自然科学基金青年基金、广东省自然科学基金面上基金等国家级和省部级项目
开设乳腺癌遗传咨询门诊,入选“全国百家遗传咨询门诊”
广东省临床医学学会泛家族遗传性肿瘤防控专业委员会
广东省预防医学会乳腺癌防治专业委员会委员
2018年代表医院获国家卫健委改善医疗服务案例中南赛区分主题冠军、总决赛银奖、全国十佳
2019年乳腺肿瘤学科精英辩论赛全国总决赛亚军
2022年第六届CSCO “35 under 35”优秀青年肿瘤医生
2022年广东省科普讲解大赛一等奖,“广州市优秀科学使者”称号2018年起开设乳腺癌遗传咨询门诊,入选“全国百家遗传咨询门诊”
2017年“赫然新声”青年医师演讲比赛全国第三名
2018年代表医院获国家卫健委改善医疗服务案例中南赛区分主题冠军、总决赛银奖、全国十佳
2019年乳腺肿瘤学科精英辩论赛全国总决赛亚军
2022年广州市科普大赛二等奖
获“广州市优秀科学使者”称号

什么是遗传性乳腺癌:定义和诊断

遗传性乳腺癌是指具有明确遗传因子的乳腺癌,即有明确的遗传性基因致病变异,主要通过胚系基因检测的方式诊断。

目前临床上大多数癌症基因的检测项目都是体细胞基因检测(即癌细胞中的基因突变),从而识别肿瘤中可能成为潜在治疗靶点的突变。遗传性乳腺癌的诊断则是胚系基因检测,即通过血液或口腔样本来寻找种系突变,因为如果患者是因种系突变(即遗传性)而导致癌症,理论上此突变应该存在于她的所有细胞,包括癌细胞中。

遗传性乳腺癌的诊疗重点是对高危人群的准确筛查和发病人群的早诊早治,进行规范的遗传咨询非常重要。因此在临床工作中,对于高危患者和亲属应尽早接受遗传咨询,必要时进行基因检测,确诊者应尽早启动相应的健康管理方案。

据估计,5~10%的乳腺癌是遗传性乳腺癌[1],按照目前中国女性乳腺癌发病率数据计算,每年新增遗传性乳腺癌患者可高达2-3万。

因此,临床医生应对具有遗传倾向的患者常规进行至少包括BRCA1和BRCA2的遗传易感基因检测。将基因变异按照风险程度由高至低分为以下5类:致病、可能致病、意义不明、可能良性、良性。其中,致病和可能致病的基因变异患者可以被诊断为遗传性乳腺癌,其余三种结果应判读为阴性结果。

遗传性基因的功能和突变种类

自1866年法国著名的外科医生、神经病理学家、人类学家Pierre P Broca通过对其妻子家族中乳腺癌和其他肿瘤的聚集发生的现象进行分析,提出了乳腺癌可能具有遗传倾向[2],遗传性乳腺癌的研究就在不断发展,不断有新的遗传易感基因和致病突变位点被发现,靶向药物和其他相关治疗也不断有新的成果。

其中最富盛名的两个基因就是分别在1990年和1994年被发现的BRCA1和BRCA2基因[3-6]。现已知的易感基因除BRCA1和BRCA2外,还有TP53、PALB2、PTEN等,其中大部分是BRCA1或BRCA2基因的突变[7],此二者的突变可导致遗传性乳腺癌卵巢癌综合征。

大部分遗传易感基因都属于同源重组修复(Homologous Recombination Repair, HRR)基因。HRR基因的变异可以导致同源重组缺陷(Homologous recombination deficiency, HRD),导致细胞有丝分裂过程中DNA受损后无法正常修复[8, 9]。主要致病突变形式包括移码突变、无义突变、错义突变,目前一般通过二代基因测序(NGS)方式检测;此外还有基因的大片段缺失和大片段重排,但均需要使用多重连接依赖探针扩增技术(MLPA)进行检测。这种缺失用NGS的方法无法检出,所以往往发生漏检,目前研究报道发生BRCA1/2大片段重排/缺失的比例为1.3%~10%,在不同民族和地域之间差异较大[10-17],越来越多的研究者认为应该将BRCA1/2大片段重排/缺失纳入到常规胚系基因检测中。

遗传基因突变携带者的肿瘤发病风险

1. BRCA1和BRCA2

研究数据表明,女性BRCA1基因突变携带者80岁前发生乳腺癌累积风险为72%,发病年龄高峰在30-40岁,BRCA2基因突变携带者的累积风险为69%,发病年龄高峰在40-50岁;诊断一侧乳腺癌后20年内发生对侧乳腺癌的概率分别高达40%(BRCA1基因突变)和26%(BRCA2基因突变),相较于一般人群,BRCA1和BRCA2基因突变携带者乳腺癌发病风险提高了10~20倍[18-21]。男性BRCA1基因突变携带者乳腺癌发病风险增加10~50倍,BRCA2基因突变携带者乳腺癌发病风险增加50~100倍[22]。其他如输卵管癌、胰腺癌、胃肠癌及黑素瘤等发病风险也增加数倍至数十倍不等,男性前列腺癌的发病风险也有增加[23-26]。一项前瞻性研究结果显示,携带BRCA1/2基因突变的男性在75岁和85岁前患前列腺癌的累积风险分别为27%和60%,且BRCA2突变与更高的患病率和死亡率相关[27]

2. BRCA1/2以外的基因

NCCN指南里列出的与遗传性乳腺癌相关的基因除BRCA1/2外还有十几种[28],2021年3月同时发表在新英格兰杂志上的两个胚系检测的样本在十万左右的大型研究得出:ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D, PTEN, NF1, TP53, MSH6中均为与乳腺癌发生风险相关度较高的基因[29, 30]。ATM基因的双等位基因突变可以导致毛细血管扩张性共济失调综合征,同时也是保乳手术的绝对禁忌,ATM的杂合突变则与乳腺癌和胰腺癌的发病风险有关[31] 。TP53突变则会引起Li-Fraumeni综合征,携带者的患癌风险极高,易感癌种包括乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、白血病和肾上腺皮质癌等多个类型[32],且发病年龄非常年轻,半数以上在30岁前就会患癌,70岁前患癌率为90%[33]。PTEN基因的胚系突变是Cowden综合征的病因,也与早发乳腺癌的风险增加有关,常因皮肤病变和肠错构瘤而被发现,非髓质甲状腺癌、子宫内膜癌、结肠癌、肾癌等癌症风险也会增加[34]。其他如CDH1、MSH6突变和以肠癌为常见表现的林奇综合征相关,STK11突变会导致Peutz-Jeghers综合征且终生患癌风险高达80%等。因此,BRCA1/2以外的遗传易感基因的检测和突变者健康管理的重要程度并不亚于BRCA1/2基因突变携带者。

遗传性乳腺癌患者的治疗

1. PARP抑制剂靶向治疗

PARP抑制剂通过与PARP1或PARP2催化位点的结合,导致PARP蛋白无法从DNA损伤位点上脱落,被束缚在DNA上的PRAP在DNA复制时会导致DNA复制叉停滞和DNA复制无法顺利进行。这时候,细胞通常会激发同源重组修复(HRR)的方法来修复这个错误。BRCA1、BRCA2和其它称为“类BRCA”(BRCAness)的蛋白在HRR中起到重要作用,当这些蛋白功能受损导致HRR功能失常时,细胞运用的其它DNA修复方法通常会引入大规模的基因组重组,从而导致细胞死亡[35]。因此,理论上PARP抑制剂应该对HRR基因突变患者有效。

经多项临床试验证实,PARP抑制剂可用于治疗BRCA1/2基因突变的患者,不仅对晚期乳腺癌和卵巢癌的效果显著,同时也能让其他诸多癌种的患者获益[36-40]目前已经获批使用于携带胚系BRCA1/2突变的晚期乳腺癌、复发性上皮卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌女性患者的维持治疗[41-43]对于早期乳腺癌患者来说,NCCN指南推荐对于携带胚系BRCA1/2致病突变的高风险HER2阴性乳腺癌考虑在辅助治疗中使用PARP抑制剂治疗[44]。而PARP抑制剂在新辅助治疗阶段的作用并不明确,因此目前并不做治疗推荐。

另外,TBCRC 048研究的的探索结果提示,PARP抑制剂也许能为胚系PALB2和体系BRCA1/2基因致病突变晚期乳腺癌患者带来更好的疗效[45]。我们也期待更多相关的研究结果,能够拓宽PARP抑制剂的使用范围,使更多患者获得更好的疗效。

2.化疗选择——铂类药物是否更优

在BRCA1或BRCA2突变细胞中,由于DNA损伤修复无法正常进行而导致基因组不稳定,这些DNA差错在细胞内不断积累,如果应用对DNA具有损伤作用的药物,特别是导致DNA交联的药物时,这些差错会加重,从而更容易导致细胞死亡。

一些研究发现,BRCA1和BRCA2基因突变的细胞对导致DNA交联的药物治疗更为敏感,这些药物包括卡铂、顺铂和丝裂霉素,目前铂类药物在BRCA1和BRCA2基因突变的卵巢癌患者治疗中应用较为广泛[46-48]。TBCRC 031研究结论得出与AC方案相比,新辅助治疗阶段使用顺铂并不能提高疗效[49];PATTERN研究则提示了含卡铂的化疗方案可能会HRR基因致病突变乳腺癌患者疗效更佳[50]。另有研究证实,基于紫杉醇诱导的细胞死亡需要正常功能的BRCA1蛋白参与,BRCA1基因突变可能导致这类药物耐药,但也有临床研究持反对意见[48, 51, 52]。这些化疗药物对于BRCA1和BRCA2或其他HRR基因突变肿瘤患者的治疗效果还不能完全明确,也有证据认为药物的敏感性对于这类患者并不能“一刀切”。

2020年美国临床肿瘤学会、美国放射肿瘤学会、美国外科肿瘤学会联合起草的遗传性乳腺癌管理指南就提出:铂类药物与紫杉类药物相比,更被推荐用于晚期乳腺癌BRCA基因突变携带者;PARP抑制剂与非铂类单药化疗相比,更适合治疗晚期乳腺癌BRCA突变携带者;对于术后辅助或术前新辅助治疗,现有数据不支持将铂类常规加入蒽环类和紫杉类化疗方案,也不足以推荐PARP抑制剂用于早期或中度外显基因突变携带者[53]

3. 手术和放疗

由于BRCA1和BRCA2基因和其他遗传易感基因大多是DNA损伤修复基因,所以基因突变的细胞理论上应该对放疗更为敏感,有研究认为突变携带者正常乳腺组织的放射性损伤和放射线诱导癌变的发生率要高于突变阴性者。

但更多的研究证实:BRCA1/2突变乳腺癌患者接受保乳手术+放疗和接受全乳切除手术后的总生存率无差异,保乳者局部复发率高(术后15年复发率保乳23.5% vs 全乳5.5%)[54-56]。中国研究者的数据也证实,BRCA突变携带者与未携带者相比,行保乳手术的患者总生存相似,同侧乳腺癌风险相似,对侧乳腺癌风险较高[57]。但是,多数研究者观察到这类突变患者保乳术后复发多数是5-10年后的远期复发,可能与本身的肿瘤易感性有关,而非真原位复发。放疗也并非是BRCA1/2突变患者的禁忌症,研究证实:放疗并不会增加BRCA1/2突变患者的治疗毒性和对侧乳腺癌发生率[58, 59]

因此,目前一般认为,BRCA1/2基因突变的乳腺癌患者可以常规进行保乳治疗和放疗。除ATM的双等位基因是保乳手术的绝对禁忌外,其他基因的相关证据不足。

遗传性乳腺癌和高危人群的筛查

目前国内外专家都认为没有必要进行全体女性的遗传基因筛查,普筛的临床价值不高且花费巨大。

NCCN指南的检测标准主要为亲属中已有经检测明确携带基因致病/可能致病突变者,和其他有相应高危因素的乳腺癌患者[60]

对于NCCN等指南的检测标准,也有不少研究者提出应拓宽对乳腺癌患者的检测范围,2019年发表在JCO的一项研究指出:如果严格按照NCCN指南的标准来选择基因检测人群,那么真正携带BRCA1/2等易感基因致病突变的乳腺癌患者中会有接近一半的人因为不符合检测标准而被漏检,从而失去预防肿瘤风险的警惕性[61]。另外也有研究者不断在探索更适合、性价比更高的检测标准,有2项较大样本量的研究都认为≤65岁的乳腺癌女性有必要进行检测,即便是已绝经的女性,有条件者应进行多基因检测[34, 62]

本中心经过对920名相对高遗传风险的乳腺癌患者的遗传性基因检测数据发现:只检测BRCA1/2基因(n=585)的致病突变率为6.67%(n=39),而检测包括BRCA1/2在内的多个HRR基因(n=335)的致病突变率为20.60%(n=69),突变基因的分布情况中,BRCA1/2的突变仅占52.17%,其中,携带任一HRR基因致病突变患者(n=69)中,有家族史者仅占52.54%,而早发乳腺癌(诊断年龄≤45岁)者占到93.22%,且发病年龄越年轻,诊断为遗传性乳腺癌的风险就越大(图1)。

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图1  A在HRR多基因检测发现致病突变的患者中,肿瘤家族史、年轻乳腺癌(诊断年龄≤45岁)、三阴性乳腺癌和多原发癌患者的占比情况;B 在接受HRR多基因检测的患者中各年龄段的致病突变率分布。

因此,在临床工作中,建议可以根据患者的具体情况和遗传咨询分析结果在指南的基础上适当拓宽检测标准和检测基因项目,做出个性化检测建议。对于评估有可能为遗传性乳腺癌肿瘤患者或高危人群应进行BRCA1/2基因检测,有条件者应检测更多HRR基因

高危人群的预防和遗传咨询

遗传性乳腺癌的高危人群包括已检测出BRCA1/2等相关基因致病变异的乳腺癌/卵巢癌患者和还未患癌的健康人。基于此类基因变异对健康的危害,对于肿瘤的预防和早期诊断就显得尤为重要。

一、 高危人群的健康管理方案

对于遗传性乳腺癌家系高危女性中要求保留生育和卵巢内分泌功能者, 以实施密切监测为主。但是近期有研究发现对于遗传性乳腺癌家系高危女性进行监测作用有限, 并不能提高其生存率降低死亡率[63], 这需要进一步进行大规模的调查研究,还需要不断探索新的监测方法。

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表1 不同BRCA1/2突变阳性携带者人群对应的管理方案[64]

 二、高危人群的预防策略

1. 预防性对侧/双侧乳腺切除

预防性乳腺切除主要分为针对单侧乳腺癌患者的对侧预防性切除手术和针对健康高危女性的双侧预防性乳腺切除术。携带高乳腺癌致病风险基因,如BRCA1/2、PALB2、TP53等突变的健康高危人群发生乳腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤的风险较普通人群明显增高,预防性对侧乳腺切除和可以降低约90%的对侧乳腺癌发病风险[65-67]

但是多项研究结果显示,虽然预防性乳腺切除可以显著降低乳腺癌发病风险,但是和每年行乳腺MRI密切监测的非手术方式相比,并没有明显的预后生存改善,这可能是因为乳腺癌的影像学检查用于早期诊断的准确度较高,且乳腺癌的治疗效果较好。因为预防性乳腺切除多数是患者主动选择的手术,大多数接受预防性乳腺切除并重建手术的患者对术后乳腺外形满意度较高[68, 69]。NCCN指南并不推荐进行乳房性乳腺切除,尤其是强烈不推荐一侧行保乳手术治疗的乳腺癌患者行对侧乳腺预防性切除,健康女性乳房行乳腺切除术比较建立在充分讨论和咨询的基础上[60]

因此,目前对于遗传性乳腺癌患者和高危人群是否应进行预防性乳腺切除,学界内仍有较大争议,临床上应该充分沟通,详细告知可能的获益和风险,谨慎选择预防性乳腺切除的预防策略。

2. 预防性双侧卵巢输卵管切除

目前,多项研究已经证实:预防性双侧卵巢切除可以显著降低BRCA1/2突变女性的乳腺癌和卵巢癌发病率[68]。而目前还没有明确有效的卵巢癌早期筛查手段,根据临床表现后检查诊断的卵巢癌多数已进入中晚期,因此NCCN指南、ACOG指南和中国专家共识等国内外的权威指南均建议BRCA1/2突变携带者进行预防性双侧卵巢输卵管切除,一般建议已确认无生育要求的BRCA1突变携带者在35-40岁前、BRCA2突变携带者在40-45岁以前进行,因为BRCA2平均发病年龄较BRCA1晚8-10年[60, 64, 70]

预防性手术的注意事项:手术前必须和患者讨论是否希望保留生育功能及能否接受提前手术绝经,告知其如果术中冰冻考虑癌变,必须行盆腔淋巴结清扫及网膜切除,并且取得知情同意。手术可以选择通过腹腔镜手术也可以选择开腹手术。

需要注意的是,预防性双侧卵巢切除并不能完全免除卵巢癌的风险,有报道在进行预防性卵巢切除术后仍有发生上皮性卵巢癌的情况[71]。一项针对3722名BRCA1/2基因突变绝经前女性的前瞻性研究结果显示,是否进行预防性双侧卵巢切除术并未影响她们的乳腺癌患病风险,尤其是BRCA1基因突变携带者,而对于BRCA2基因突变携带者来说,预防性双侧卵巢切除术似乎能够起到预防乳腺癌发生的作用,该结论仍需更多证据论证[72]

因此,多数研究者认同预防性双侧卵巢输卵管切除对BRCA1/2突变携带者的获益,临床上对于明确有BRCA1/2致病变异人群多数会建议检测者完成生育后尽早进行预防性双侧卵巢输卵管切除手术。

3. 化学预防

乳腺癌化学预防的研究对象重点集中在高危人群,目前乳腺癌常见的化学预防方法有饮食成分的改变及内分泌药物的应用等,近年来一些大型的临床试验已经开展,但大部分工作仍停留在实验室阶段,临床上应用较少。

有一些研究发现,雌激素受体调节剂(SERM, 如他莫昔芬、雷洛昔芬)的预防性使用可以降低乳腺癌的发病风险,但对于BRCA1/2基因突变携带者的风险预防数据仍然不够充分[73-75]。口服避孕药 (oral contraceptive, OCP) 是遗传性卵巢癌预防性药物治疗中惟一被文献报道有效的药物,并被2007美国临床肿瘤学会 (American Society of Clinical Oncology, ASCO) 推荐使用[76]。然而, 一些研究认为使用它可以提高BRCA1突变携带者患乳腺癌的风险[77]。后来一项基于大样本的研究发现使用当前配方的口服避孕药并没有增高BRCA突变携带者患乳腺癌的发病风险,甚至可能减少BRCA1突变携带者乳腺癌发病风险[78]。目前, OCP预防卵巢癌的同时是否增加乳腺癌的风险尚存在争议。

三、遗传咨询

预估致病突变携带风险较高的乳腺癌或卵巢癌患者,均有指征接受遗传学咨询,而且遗传咨询最好在最终手术决策之前进行。遗传咨询包括以下内容:详细家族谱分析、评估风险、知情同意程序,包括就遗传检测的利弊、局限性、可能的结果以及与测试结果有关的实际问题和伦理问题,对患者和家属进行宣教[70]

原则上,检测顺序应首先考虑已被确诊的癌症患者和风险,其次考虑继发癌症的风险和预防,以及亲属遗传癌症的潜在风险。

1. 亲属风险

由于遗传性乳腺癌的遗传特性表现为常染色体显性遗传,如果发现家族内先证者携带某遗传性乳腺癌相关突变基因,其家系成员就可以进行定向突变基因分析。阳性结果表明该成员携带突变基因,发生相关恶性肿瘤风险增加;阴性结果表明该成员不存在先证者所携带的突变基因,发生相关恶性肿瘤的风险与普通人群是相近的。

一般先检测先证者的一级亲属,再根据一级亲属的检测结果评估二级、三级亲属的基因突变风险,建议高危亲属再行检测。

不建议对18岁以下的未成年人进行癌症相关胚系基因检测,因为此类基因突变诱发的癌症很少在18岁以前发生,一般建议高风险的未成年人在18岁后告知其基因突变和患癌风险,再决定是否进行基因检测。

2. 生育建议

有研究发现,BRCA1突变携带者与BRCA2突变携带者和非携带者相比,卵巢储备功能有所降低,可能会影响年轻BRCA1/2基因突变携带者的卵巢功能和生育能力[79]。因此对于BRCA1/2突变携带的肿瘤患者,治疗方案应经过医患双方深入讨论以满足其生育要求。这类患者可选择卵母细胞或胚胎冷冻保存。

携带遗传性基因突变的妇女向其子代传递相同突变的机率达50%,目前阻断这种传递有两种方法:一种是在怀孕早期进行绒毛活检或羊水评估,如果胎儿携带突变则选择流产;第2种方法是进行体外受精,胚胎植入前进行基因诊断,取没有携带突变的受精卵植入宫腔。基于此类基因中的一部分为高度危险基因,即可导致乳腺癌和其他形式癌症的较高风险,因此建议对所有携带高度危险基因突变的患者或高危人群进行生育建议和评估。

总结和思考

随着基因检测水平的不断提高,遗传性乳腺癌的诊断率也不断提高。对于遗传性乳腺癌患者和高危人群的治疗和预防,虽然目前各项证据仍然有限,但是PARP抑制剂的问世和适应证人群的不断推进,以及其他各类治疗方案的持续探索,我们对遗传性乳腺癌患者的更精准、更有效的治疗仍然保有很大的期望,而且对于临床医生来说,也越来越愿意和有底气对乳腺癌患者进行常规基因检测用以诊断。

然而,因为大多数医生对于遗传性乳腺癌的认识还不足,以及检测费用相对昂贵且多数无法纳入医保,也限制了很多遗传性乳腺癌患者和高危人群得到精准的诊断和治疗、以及以往容易被忽略的癌症预防、健康人群健康管理和生育方面等对个人和家庭都非常重要的医学建议。因此,建议更多医生可以将临床上将遗传性基因检测(至少是gBRCA1/2)纳入乳腺癌患者的常规检查中,尤其是年轻的乳腺癌患者,即使没有任何恶性肿瘤家族史。

另外,遗传咨询是遗传性乳腺癌诊治中非常重要的一环,而在国内目前并没有这一个专门的岗位,多数是由乳腺科医生兼做此工作。因此,也迫切需要越来越多的专业人士加入到这个队伍中来,才能够为数以百万计的遗传性乳腺癌患者带来更多更好的治疗、预防、亲属监测、生育等全方位的照护。

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