副主任医师，硕士生导师、联合培养博士生导师，荷兰格罗宁根大学博士，荷兰马斯特里赫特大学访问学者。
汕头大学医学院附属肿瘤医院放疗二区 副主任
主要从事多组学引导下的肿瘤个体化诊疗研究
作为负责人，承担国家自然科学基金青年基金，广东省普通高校特色创新项目和汕头市医疗卫生科技计划等5个科研项目；
作为第一/通讯作者，共发表SCI研究论文7篇，总影响因子32.8，其中在放疗界风向标杂志“Radiotherapy and Oncology”发表SCI研究论文2篇，在中科院1区（前5%）杂志“Oral Oncology”发表SCI研究论文2篇；
获国际会议“欧洲放射治疗年会”、“美国放射治疗年会”以及“美国影像组学年会”邀请发言6次；
获2012年度硕士研究生国家奖学金及2019年度国家优秀自费留学生奖学金（全球仅500名）；
参译《儿童中枢神经系统肿瘤放射治疗学》；
担任广东省女医师协会放射肿瘤学专业委员会委员，广东省临床医学会放疗专业委员会委员，广东省抗癌协会鼻咽癌专业委员会青年委员。
2018年10月1日诺贝尔生理学奖和医学奖公布，花落免疫治疗领域，James Allison 和 Tasuku Honjo 教授共享此项荣誉，两位教授在PD-1及CTLA-4通路上的研究正式奠定了免疫治疗在肿瘤治疗中的地位。随后由免疫治疗参与的新的治疗模式百花齐放、百家争鸣，研究结果频传捷报，不断改写治疗指南。食管癌的治疗模式在CROSS及NEOCRTEC5010研究之后进展缓慢，关于放疗剂量及照射野范围之争也一直悬而未决。免疫治疗及以免疫治疗为基础的联合治疗策略的出现为食管癌的治疗注入新鲜血液，在三年内成功覆盖晚期食管癌后线、二线、一线，并进入局部晚期食管癌的辅助治疗，在新辅助治疗中的应用价值呼之欲出，双免、靶免治疗模式也已崭露头角。当我们沉迷于临床试验数据上存在的1+1＞2的协同作用时，真实世界中患者的疗效、耐受程度及安全性如何？本文就食管癌免疫治疗背景下的不同联合模式的部分临床研究进行盘点，由末逐本，由“行”探“知”，试图分析免疫治疗背景下不同联合治疗模式的理论优势及机制，以期对食管癌免疫联合治疗模式有一个更理性的认识。
一 站在光里的孤勇者：免疫单药，“食”力尽现
在晚期食管癌患者二线治疗中， Keynote-181、ATTRACTION3和ESCORT三大多中心III期随机对照临床研究（randomized controlled trial，RCT）的结果正式奠定了帕博利珠单抗、纳武利尤单抗以及卡瑞利珠单抗单药在晚期食管癌二线治疗中的地位，与化疗相比，在疗效及安全性上都表现更优1-3。
Keynote-181研究表明相较于单药化疗组，帕博利珠单抗组在CPS≥10的患者中mOS达9.3个月，而化疗组为6.7个月，在1年的总生存率上帕博利珠单抗组达到化疗组的2倍（43% vs. 20%）。在总意向性治疗（intention-to-treat population，ITT）人群中，帕博利珠单抗组虽表现出了疗效上的优势，但未达到显著性统计差异（P=0.0560）。在该研究中中国亚组人群的分析中，帕博利珠单抗组的死亡风险降低幅度是ITT人群中的3倍，在中国食管鳞癌患者中帕博利珠单抗组的死亡风险降低幅度是总研究人群中食管鳞癌患者的1.8倍。这对于鳞癌占多数的中国食管癌来说无疑是一鼓舞人心的结果4。在进一步亚洲人群的亚组分析中，在亚洲患者中也观察到了更显著的生存获益，并指出无论是CPS ≥1、CPS ≥5还是CPS ≥10，总生存（overall survival，OS）和无进展生存（progression-free survival，OS）均更倾向于帕博利珠单抗组获益的结果，也就是说CPS在亚洲人群的截止值也许可以设置的更低5。Attraction3作为首个证实无论PD-L1表达情况，免疫治疗在食管癌二线治疗中较化疗显著改善OS的III期临床试验备受瞩目，纳武利尤单抗组的中位总生存（median OS，mOS）比化疗组延长了2.4个月，且最新报道的三年OS率分别为纳武利尤单抗组15.3%和化疗组8.7% 2,6。针对中国食管鳞癌患者的ESCORT研究的结果则进一步证实了无论PD-L1的表达，卡瑞利珠单抗组在客观缓解率（objective response rate，ORR）、风险比（hazard ratio，HR）及mOS都有显著优势3。在安全性方面，由表1可以看出免疫治疗组较化疗组在3-5级治疗相关不良反应（treatment-related adverse events，TRAE）发生率上均显著下降。
表1三组临床试验中3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率
以上研究提示我们相比单药化疗，免疫治疗孤身走暗巷，成功站在光里，“食”力尽现，安全有效。亚洲人群在免疫治疗方案可能存在人群优势，CPS虽然仍是疗效预测的有利指标，但可能预测作用有限，应寻找新的免疫治疗疗效预测生物标记物来筛选优势人群。
那么单药免疫是如何做到有效且安全，这与免疫治疗的原理（图1）密不可分。简言之，T细胞表面PD-1受体与肿瘤细胞表面表达的PD-L1配体结合，向细胞内传递调控信号，抑制T细胞活化与增殖，从而介导肿瘤细胞的免疫逃逸。PD-1和PD-L1抑制剂分别可以结合T细胞表面的PD-1受体和肿瘤细胞表面的PD-L1受体结合，抑制性信号解除，T细胞恢复肿瘤的免疫应答功能，最终杀伤肿瘤细胞7。此外，CTLA-4抑制剂也是类似的原理。免疫治疗是解除免疫系统的抑制状态，相关的毒副反应也与免疫系统的激活有关，化疗则是直接对肿瘤细胞及正常细胞产生杀伤作用，因此二者在毒性谱上也不同。相比化疗，免疫治疗整体TRAE发生率低于化疗，且多数较轻，耐受性良好。
图1 PD1或PD-L1抑制剂对肿瘤的作用机制（图片源自汕头大学医学院附属肿瘤医院影像组学课题组）
二 友达以上，恋人未满：免疫联合化疗和放疗，尚需磨合期
单药免疫有效，势必推动了免疫联合其他治疗模式的出现。表2列举了目前免疫联合放疗、化疗的相关临床研究。随着Keynote-590、ESCORT-1st和CheckMate647等结果的公布，免疫治疗一路高歌挺进晚期食管癌一线治疗8-10。在Keynote-590中，帕博利珠单抗联合化疗组的ORR达到45%，来自我们中国的好声音ORIENT-15中信迪利单抗联合紫杉醇和顺铂组，以及ESCORT-1st中的卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂组将这一ORR率再次提高到了66.1%和72.1%8，9，11。因此，免疫联合化疗全面进入了CSCO 2022中国食管癌诊疗指南晚期食管癌一线化疗的I，II及III级推荐中12。如此优秀的ORR率也就意味着该方案有望让部分肿瘤负荷高的患者迅速缩瘤，为不可手术的局晚期食管癌患者获得手术切除的机会。
表2 局晚期及晚期食管癌免疫治疗联合（放）化疗的临床研究
对于可手术局晚期食管癌，新辅助同期放化疗仍然是治疗的基石。目前围绕着食管癌围手术期免疫联合（放）化疗的临床研究层出不穷，pCR率从24.1%到55.6%不等。NICE研究为单臂的II期临床研究，pCR率达40%，基于这样“Nice”的结果，NICE2进一步对比了新辅助免疫联合化疗、新辅助免疫联合放化疗和新辅助同期放化疗组，研究结果令人期待13。来自瑞金医院的PALACE I研究把新辅助免疫联合放化疗的pCR率推向了新高55.6%，因此正在进行的PALACE II的II期临床研究结果很可能会成为新辅助治疗策略上的重要的改革节点14。
免疫联合（放）化疗的模式同样适用于局晚期不可手术食管癌患者。目前KEYNOTE 975，ESCORT-CRT, RATIONALE 311入组均已接近尾声，相信2022年将会是局晚期食管癌免疫治疗具有里程碑意义的一年。
免疫联合化疗和放疗的理论基础很多。免疫联合化疗可能的机制是化疗可以破坏免疫抑制性细胞的活性，调节T细胞、髓样抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞，并可以通过诱导肿瘤细胞凋亡、MHC I类分子表达的上调和树突状细胞成熟来促进免疫应答（图2）15。免疫联合放疗可能的机制是放疗可产生肿瘤表面抗原，免疫原性反应细胞死亡增强肿瘤抗原呈递，放疗可改善T细胞抑制状态，T细胞活化促进CTLA-4表达以及PD-1上调，重塑肿瘤微环境。反过来，免疫也同样能够解决制约放疗疗效的一些瓶颈问题，比如免疫治疗可改善肿瘤微循环，解决肿瘤乏氧问题，增强放疗敏感性。因此免疫联合放疗，可产生协同增强效应（图3）16。
图2 免疫治疗联合化疗的潜在机制15（Cancer Immunol Res. 2015 May;3(5):436-43.）
图3 免疫治疗联合放疗的潜在机制16（Aging (Albany NY). 2015 Mar;7(3):144-5. ）
从临床疗效的角度来看，免疫联合化疗、放疗起到了疗效叠加的效果。从毒副反应的角度来看，免疫治疗常见的不良事件是发在皮肤、肝、肺或内分泌器官中免疫相关的TRAE，化疗常见的毒副反应主要是骨髓抑制、过敏反应、恶性呕吐等，二者在毒副反应谱上似乎没有太多的重叠。通过对随机临床研究中化疗+免疫治疗和化疗+安慰剂组中总体不良事件进行比较，来自比利时的Johan Vansteenkiste教授在2019世界肺癌大会发表了题为： Chemotherapy is strictly additive to immunotherapy的主题演讲，提出免疫联合化疗在不良反应上会产生叠加的效应。对于食管癌来说，放疗与免疫联合最担心的莫过于放射性肺炎。我们可以借鉴肺癌中的数据来探讨一下放疗与免疫联合治疗在胸部肿瘤中的肺炎发生率。在PACIFIC免疫序贯放疗的研究中，免疫治疗组和安慰剂组3级及以上的肺炎的发生率分别为3.4%和2.6%17，但是当放疗与免疫同时进行，KEYNOTE799中3级及以上的肺炎的发生率提高到了6%左右18。由目前的研究来看，放疗与免疫联合所产生的的毒副反应尚在可接受范围内，但是疗效与毒性仍然存在正相关的趋势，目前处于友达以上、恋人未满的状态，尚需要不断的探索如何安全联合、安全的放疗剂量及分割模式、化疗方案的选择以及联合的顺序，帮助这种联合治疗模式度过磨合期。
三 雾里看花，“食”不我待：靶免、双免梦幻联动
靶免和双免研究作为食管癌领域新的探索，主要集中在晚期食管癌的治疗中。
“可乐组合”作为靶免治疗的先行者，不仅从临床疗效，而且从联合治疗机制上都向我们证明了靶向治疗联合免疫治疗的可行性。在食管癌领域，我国学者率先开展卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期食管癌的多中心Ⅱ期临床研究，中位PFS为6.8个月，中位OS为15.8个月，1年OS率达56.3%19。这项研究的结果目前已列入CSCO中国食管癌诊疗指南中晚期食管癌二线治疗III级推荐12。目前靶免联合潜在的机制可能是血管表皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）参与肿瘤发生、发展及转移全过程；肿瘤血管增生产生扭曲结构会限制免疫细胞进入，VEGF抑制剂可逆转血管结构，促进T细胞进入肿瘤组织，启动抗肿瘤免疫反应（图4）20。这也提示我们靶免联合治疗方式可能会是未来食管癌治疗的主力选手。
图4 免疫治疗联合抗血管生成治疗的潜在机制20（Semin Cancer Biol. 2018 Oct；52（Pt2）:117-124. ）
考虑到不同免疫检查点抑制剂作用机制不同，探索双免联合能否带来更多临床获益成为了新的方向。III期多中心的临床研究CheckMate 648就探索了纳武利尤单抗及CTLA-4抑制剂伊匹木单抗治疗晚期食管癌的有效性和安全性。在PD-L1表达为1%或者更高的患者中，双免组的中位生存期为13.9个月，ORR达到35%，优于化疗组的9.1个月和20%。 在安全性方面，各组3级及以上的TRAE均未超过6%21。期待这些研究为食管癌的免疫联合治疗带来新的希望和选择。
四 小结与展望
行是知之始，知是行之成。从临床研究的结果中我们看到了免疫联合治疗方式的可行性，深挖免疫联合治疗模式的理论机制可以为未来更多的临床研究保驾护航。从免疫单药到免疫联合放化疗、双免、靶免还存在一系列的问题，如何针对不同的治疗方式排兵布阵，如何避免叠加的毒副反应，如何筛选治疗的优势人群。这些都需要我们从实战中积累经验，从实验中寻找理论依据，道阻且长，行则将至，未来可期。感谢这一路上一起升级打怪的战友们，感谢每一位参与临床试验的患者。
1 Kojima, T. et al. Randomized Phase III KEYNOTE-181 Study of Pembrolizumab Versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 38, 4138-4148, doi:10.1200/JCO.20.01888 (2020).
2 Kato, K. et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant to previous chemotherapy (ATTRACTION-3): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet. Oncology 20, 1506-1517, doi:10.1016/S1470-2045(19)30626-6 (2019).
3 Huang, J. et al. Camrelizumab versus investigator's choice of chemotherapy as second-line therapy for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ESCORT): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study. The Lancet. Oncology 21, 832-842, doi:10.1016/S1470-2045(20)30110-8 (2020).
4 Chen J et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy in Patients with Advanced/Metastatic Adenocarcinoma or Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus as Second-line Therapy: Analysis of the Chinese Sub-group in KEYNOTE-181, Abstract, 2019 ESMO.
5 Cao Y et al.Pembrolizumab versus chemotherapy for patients with esophageal squamous cell carcinoma enrolled in the randomized KEYNOTE-181 trial in Asia. ESMO Open. 2022 Feb;7(1):100341. doi:10.1016/j.esmoop.2021.100341.
6 Okada M et al. Clincial cancer research three-year follow up and response-survival relationship of nivolumab in previously treated patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma (ATTRACTION-3). Clin Cancer Res. 2022 Mar 16;clincanres.0985.2021. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0985.
7 McDermott DF, et al. PD-1 as a potential target in cancer therapy. Cancer Med. 2013;2(5):662-73.doi: 10.1002/cam4.106.
8 Li Z, et al. First-line pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy in patients with advanced esophageal cancer: Chinese subgroup analysis of KEYNOTE-590. J Clin Oncol, 2021, 39(15_suppl):4049.doi: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4049
9 Luo H, et al. Effect of Camrelizumab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival and Progression-Free Survival in Patients With Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma: The ESCORT-1st Randomized Clinical Trial. JAMA, 2021, 326(10):916-925. doi: 10.1001/jama.2021.12836.
10 Chau I, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) or NIVO plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line (1L) treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): First results of the CheckMate 648 study. J Clin Oncol, 2021, 39(18_suppl):LBA4001-LBA4001. doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.4035.
11 Shen L, et al. LBA52 Sintilimab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy in patients with advanced or metastatic esophageal squamous cell cancer: First results of the phase Ⅲ ORIENT-15 study. Ann Oncol, 2021; 32: S1330. doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.08.2132
12 中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南2022版.
13 Li Z, et al. A phase II study of neoadjuvant immunotherapy combined with chemotherapy (camrelizumab plus albumin paclitaxel and carboplatin) in resectable thoracic esophageal squamous cell cancer (NICE study): Interim results. J Clin Oncol, 2021, 39(15_suppl):4060.doi: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4060
14 Li C, et al. Preoperative pembrolizumab combined with chemoradiotherapy for oesophageal squamous cell carcinoma (PALACE-1). Eur J Cancer, 2021, 144:232-241. doi: 10.1016/j.ejca.2020.11.039.
15 Emens LA， et al. The interplay of immunotherapy and chemotherapy: harnessing potential synergies. Cancer Immunol Res. 2015 May;3(5):436-43. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0064.
16 Mansfield AS, et al. Synergy of cancer immunotherapy and radiotherapy. Aging (Albany NY). 2015 Mar;7(3):144-5. doi: 10.18632/aging.100730.
17 Spigel DR, et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Apr 20;40(12):1301-1311. doi: 10.1200/JCO.21.01308.
18 Martin R, et al. Two-year update from KEYNOTE-799: Pembrolizumab plus concurrent chemoradiation therapy (cCRT) for unresectable, locally advanced, stage III NSCLC. ournal of Clinical Oncology 40, no. 16_suppl (June 01, 2022) 8508-8508. doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8508
19 Meng X, et al. Camrelizumab plus apatinib as second-line treatment for advanced oesophageal squamous cell carcinoma (CAP 02): a single-arm, open-label, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2022. Epub ahead of print. doi: 10.1016/S2468-1253(21)00378-2.
20 Hegde PS, et al. Predictive markers of anti-VEGF and emerging role of angiogenesis inhibitors as immunotherapeutics. Semin Cancer Biol. 2018 Oct;52(Pt 2):117-124. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.12.002.
21 Doki Y, et al. Nivolumab combination therapy in advanced esophageal squamous-cell carcinoma.N Engl J Med 2022 Feb 3;386(5):449-462.doi: 10.1056/NEJMoa2111380.
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