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【35under35】邹方文医生：免疫联合治疗-食管癌临床治疗新格局

2022年07月30日

作者：邹方文

医院：中南大学湘雅二医院

邹方文

医师、医学博士、助理研究员

中南大学湘雅二医院肿瘤中心医师医学博士助理研究员；
美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心访问学者；
主持省市级课题3项参与国家级课题多项；
近3年以第一作者发表SCI论文8篇，其中3篇影响因子大于10分，累积影响因子达60分；
多篇研究摘要在美国ACG及DDW会议上做壁报展出以及口头报告；
人生格言：冰冻三尺非一日之寒。

小荷才露尖尖角，早有蜻蜓立上头，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）免疫治疗作为一种新兴的治疗手段，在为食管癌患者带来巨大生存获益的同时，也逐渐改变了我们临床治疗模式与治疗格局。现阶段食管癌免疫治疗应用模式仍以联合治疗为主，包括：免疫联合化疗、同步放化疗联合免疫+免疫巩固、免疫辅助治疗、免疫新辅助治疗等。

免疫联合化疗在晚期食管癌二线治疗

纳武利尤单抗的ATTRACTION-3 研究评估纳武利尤单抗对比化疗（多西他赛或紫杉醇）对氟尿嘧啶联合铂类治疗后进展或不耐受的晚期食管鳞癌患者的疗效和安全性[1-2]。研究结果显示，与化疗组相比，无论肿瘤PD-L1表达如何，纳武利尤单抗治疗组的OS延长2.5个月（10.9 mo.vs 8.4 mo.，HR 0.77，P=0.019），且纳武利尤单抗组中位缓解持续时间更长（DOR：6.9个月vs 3.9个月），显示出免疫治疗的优势。进一步KEYNOTE-181研究中国人群数据发现[3-6]，中国患者免疫治疗的OS获益更显著，死亡风险降低幅度是整体人群数据的3倍（45% vs 15%，HR为0.55和0.85）。在PD-L1表达阳性（CPS≥10）的人群中，亚洲和中国人群的中位OS分别达到12.5 mo.和12.0 mo.，都超过了整体人群的9.3 mo.。ESCORT[7]是基于我国食管鳞癌患者的一项食管鳞癌二线治疗的随机、开放、Ⅲ期临床研究，研究对比卡瑞利珠单抗和多西他赛/伊立替康的疗效和安全性，研究共入组了438例患者，两组患者的中位OS分别为8.3个月和6.2个月（HR=0.71，95%CI：0.57～0.87，P=0.001）。试验组患者的客观缓解率（ORR）为20.2%，明显高于对照组（6.4%），显示出卡瑞利珠单抗在食管癌二线治疗中良好的疗效和安全性。这几项研究也确定了免疫联合化疗在食管癌二线治疗中的地位。

免疫联合化疗在晚期食管癌一线治疗

KEYNOTE-590研究[8-9]，是首个探索免疫联合化疗在晚期食管癌一线疗效的全球多中心III期临床试验。研究一共入组749例食管鳞癌（ESCC）和胃食管结合部癌患者并随机分配至帕博利珠单抗+化疗或单纯化疗组，化疗方案为顺铂+5-氟尿嘧啶（DDP+5-FU)，主要研究终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。人群mOS可分别从8.8 mo.、9.8 mo.提升至13.9 mo.、12.6 mo.，联合免疫治疗可有效提升晚期食管癌客观缓解率（ORR），从29.3%至45.0%。亚组分析显示，在PD-L1 CPS≥10的食管鳞癌患者中，联合免疫治疗组的获益优势最为明显（13.9 mo. vs 8.8 mo.，P＜0.0 001，HR=0.57）。一项针对中国食管鳞癌的随机、双盲、多中心Ⅲ期研究（ESCORT-1st）也达了主要研究终点[10-11], 研究结果显示，与安慰剂+化疗组相比，卡瑞利珠单抗联合化疗显著延长晚期食管鳞癌患者的中位OS（15.3 mo. vs. 12.0 mo.，P＝0.001），使患者的死亡风险降低30%，中位PFS也显著延长（6.9 mo. vs 5.6 mo.，P＝0.001）；在安全性方面，卡瑞利珠单抗联合TP在与安慰剂联合TP的比较中，除反应性皮肤毛细血管增生症（RECCP）之外，两组的治疗相关不良反应（TRAE）发生率相似。JUPITER-06研究是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验[12-13]，主要纳入晚期或转移性食管鳞癌患者，按1:1分别予以特瑞普利单抗联合TP（紫杉醇+顺铂）方案与安慰剂+TP方案，并在后续维持治疗中分别予以特瑞普利单抗和安慰剂。研究结果显示，盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的mPFS：特瑞普利单抗+TP vs.安慰剂+TP，5.7 mo. vs 5.5 mo.，HR = 0.58，P<0.00001；mOS ：特瑞普利单抗+TP vs.安慰剂+TP，17.0 mo. vs. 11.0 mo.，HR = 0.58，P = 0.00036），延长6个月。JUPITER-06研究中特瑞普利单抗带来了目前晚期食管癌一线免疫治疗研究中的最惊艳、最漂亮的数据，并对特瑞普利单抗继续向前线推进，与放疗结合，为临床带来更多启迪充满期待。这些研究数据也让食管癌免疫联合化疗从二线挺进了一线。

同步放化疗联合免疫+免疫巩固在晚期食管癌中的应用

天津医科大学肿瘤医院开展了一项放疗联合卡瑞利珠单抗治疗不可耐受同期放化疗的食管鳞癌研究。结果显示，ORR达到85%，且不良反应较轻，总体耐受性和安全性良好。一项卡瑞利珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期食管鳞癌的单臂探索性研究[14]，共入组了20例局部晚期食管鳞癌患者，免疫治疗贯穿于同步放化疗的全程，并于放疗结束后继续进行一定时间的免疫维持治疗，后期同步服用阿帕替尼。结果显示，总体缓解率为65%（2例完全缓解，11例部分缓解），1年PFS率达80%，1年OS率达86.4%；3级及以上不良反应发生率为35%，无4～5级不良反应发生，与既往报道的不良反应发生率相当。该研究开创了免疫治疗进军局部晚期食管癌同步放化疗的先河，其疗效达到了局部晚期食管癌治疗领域新高，为今后开展大样本免疫治疗联合同步放化疗相关研究奠定了基础。针对局部晚期不可切除食管癌的Ⅲ期研究如SHR-1210-III-323（卡瑞利珠单抗/安慰剂联合同步放化疗的疗效与安全性）、KEYNOTE-975[15]（对比了帕博利珠单抗/安慰剂联合同步放化疗的疗效与安全性）和RATIONALE311（对比了替雷利珠单抗/安慰剂联合同步放化疗的疗效与安全性。）研究等目前均正在进行中，期待这些研究结果能够给我们提供新的治疗选择。同步放化疗联合免疫治疗+免疫巩固治疗局部晚期食管癌，初步研究显示总体有效率较高，最高可达85%。并且目前在研的研究设计多种多样，药物种类繁多。这种治疗模式同时需要关注不良反应和治疗的安全性，相对而言，对于放疗靶区较小、营养状态较好、较年轻的患者，可能更为适用。

免疫新辅助治疗在食管癌中的应用

2020年ESMO和ESMO Asia会议公布了3项食管鳞癌新辅助免疫联合化疗的研究。在“卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂用于多站淋巴结转移的局部晚期食管鳞癌新辅助治疗的NICE研究”中，共11例患者接受手术治疗，30 d手术病死率为0，R0切除率为100%，术后pCR率达45.4%，这一疗效可与传统的nCRT方案相媲美[16]。特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇和替吉奥新辅助治疗食管鳞癌的单中心、前瞻性临床研究中期结果发现，18例已手术患者的主要病理缓解率达50%，pCR 率为16.7%，ORR和疾病控制率分别高达79.2%和100%[17]。KEEP⁃03研究旨在评估信迪利单抗联合三药化疗（紫杉醇脂质体+顺铂+替吉奥）新辅助治疗可切除食管鳞癌的可行性和安全性，该治疗方案未导致手术延期事件发生，pCR 率为26.7%，MPR 率达53.3%，R0 切除率达100%[18]。nCRT联合帕博利珠单抗治疗局部进展可切除食管鳞癌的PALACE一期临床研究共纳入20例患者，新辅助治疗后手术率为90%，pCR 率高达55.6%，超过了经典的CROSS和NEOCRTEC 5010研究，该研究旨在推进针对食管鳞癌新辅助免疫治疗的二期或三期临床研究[19]。目前，以特瑞普利单抗联合紫杉醇/顺铂方案对比单纯紫杉醇/顺铂方案新辅助治疗可切除局部进展期食管鳞癌的三期随机对照研究（NCT04280822）正在开展中，期待研究结果早日出炉[20]。免疫治疗在局部晚期食管鳞癌治疗相对更加复杂，在追求pCR率和OS的同时还需评估相关并发症潜在风险；明确免疫治疗的应用周期、免疫治疗与手术切除的时间窗、筛选从免疫治疗中获益的优势人群等。因此，在免疫治疗加入新辅助治疗之后，还有很多问题需要我们进一步探索和解决。

免疫辅助治疗在食管癌中的应用

日本多中心随机对照研究JCOG9204[21]，比较仅手术与术后辅助化疗治疗食管鳞癌的疗效，研究发现食管癌术后辅助化疗可延长患者5年DFS（45% vs55%，P=0.037），但5年OS获益不明显（52% vs 61%，P=0.13）。CheckMate-577研究是一项Ⅲ期、随机、全球多中心、双盲临床研究[21-24]，旨在评估纳武利尤单抗辅助治疗对新辅助放化疗后手术未达病理完全缓解的食管癌及胃-食管结合部癌患者的疗效。该研究达到了主要的研究终点，结果显示，纳武利尤单抗辅助治疗显著延长患者的无病生存期（DFS，22.4个月 vs 11个月，HR=0.69，P=0.0003）；亚组分析显示，食管鳞癌鳞癌患者获益更显著（风险降低39% vs 25%），这对于东亚患者是个好消息，中国食管癌以鳞癌为主，占90%以上；淋巴结阴性（风险降低26%）和淋巴结阳性（风险降低33%）患者均获益；新辅助治疗后的不同病理分期的患者均获益；HER2阳性（风险降低22%）和HER2阴性患者（风险降低31%）均获益；PD-L1阴性（风险降低27%）和PD-L1阳性（风险降低25%）的患者均获益；相比胃食管结合部腺癌患者（风险降低13%），食管癌患者获益（风险降低39%）更明显。同时，可喜的是我国也有大量研究者发起的临床试验，在积极探讨这一问题。其中进行新辅助化疗联合免疫治疗的单位有：中国医学科学院肿瘤医院（NCT04460066）、山东大学齐鲁医院（NCT04625543）、河南省肿瘤医院（NCT03985670、NCT04280822）；进行新辅助放化疗联合免疫治疗的单位有：南京鼓楼医院(NCT04644250)、中山大学肿瘤防治中心（NCT04006041）、上海交通大学医学院附属瑞金医院（NCT04437212）；进行新辅助化疗联合免疫治疗同时联合小分子血管生成抑制剂的单位有：浙江大学医学院附属第二医院（NCT04666090），我们也期待其研究据的公布。然而，在我国食管癌治疗的真实世界中，新辅助放化疗开展的比例较低，对于大多数没有接受新辅助放化疗患者的术后辅助治疗模式，而且对于术后出现pCR或者MPR患者是否需要辅助免疫治疗，以及辅助治疗的时间等诸多问题尚有待进一步探索。

总之，免疫治疗为食管癌的治疗带来了新的希望，也正必将改写未来食管癌治疗的格局，相较不断刷新的有效率和生存期数据，这些研究更重要的意义是带给我们新的思考和对未知的持续探索。例如，联合治疗的模式同步还是序贯、联合治疗最佳模式、免疫介入以及维持时间、联合放疗的最佳剂量、分割方式等等均需要进一步的临床探索。当然，在增进疗效的同时，还要兼顾毒副反应，注重细节，安全为上仍是我们探索最佳治疗模式最重要的考量依据。相信不久的将来，随着越来越多基础及临床研究的开展，我们能够更好地把免疫治疗和放化疗手术等传统治疗手段融合在一起，最大程度地给患者带来长期生存获益。

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