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【35under35】郑希希医生:脑海深处何以舟济:非小细胞肺癌脑膜转移综合诊疗现状

2022年07月29日
作者:郑希希 
医院:首都医科大学附属北京天坛医院  

   

               
郑希希
医师

首都医科大学附属北京天坛医院 肿瘤内科 医师
北京肿瘤防治研究会癌症早筛早诊早治分委会 委员
主要从事肺癌的综合诊疗及脑转移瘤的临床诊治
至今以第一作者发表SCI两篇,累计影响因子12.88分
以独立负责人承担北京科创医学发展基金会课题一项
以主要负责人之一承担中国癌症基金会冠名研究基金一项
参与在研国家自然科学基金一项


肺癌是全球发病率及病死率最高的恶性肿瘤[1],3%~5%的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者在初诊及治疗后出现脑膜转移(leptomeningeal metastasis,LM),EGFR突变的NSCLC中脑膜转移患者占比可达10%[2]。随着NSCLC靶向治疗的发展及不同治疗策略的优化组合,驱动基因阳性的NSCLC生存期大大延长,颅外病变可获得长期控制,但是由于血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的特殊结构以及对于药物的渗透限制,软脑膜下空间成为肿瘤细胞的避难所。目前NSCLC患者合并LM的诊断率并不高,且治疗缺乏规范统一的指南。LM预后极差,即便给予综合治疗,LM患者生存仅从1~3个月提升至3~11个月[1, 3]。在这日新月异的肺癌诊疗发展中,这么一块“难啃的骨头”显得格格不入,亟需有效诊疗手段的问世。

一、脑膜转移的定义及临床表现

脑膜转移(leptomeningeal metastases,LM)定义为肿瘤细胞扩散到软脑膜和蛛网膜下腔,可发生在所有恶性肿瘤中(图1)。脑功能损害如难治性恶心、呕吐和剧烈头痛;颅神经功能损害如面神经麻痹,视力模糊,听力障碍;脊髓及脊神经根功能损害如下肢无力、背部疼痛及二便异常等是LM转移常见的临床症状,严重影响患者的生活质量。3% ~ 5%的NSCLC患者在初诊或治疗后出现LM,其中EGFR突变NSCLC中最为常见,可达10.7%(图2)。

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图1 中枢神经系统脑膜转移示意图

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图2  NSCLC及EGFR突变的NSCLC脑膜转移患者占比

二、NSCLC脑膜转移诊断、评估标准及挑战

目前NSCLC LM诊断比较公认的标准是[4]:(1)有原发肺腺癌病史;(2)临床出现神经系统症状和体征;(3)脑脊液(CSF)病理细胞阳性(金标准);(4)MRI 可见脑膜异常强化。同时具备(1)和(2)以及(3)或(4)其一,可以确诊。LM 疗效评估方法采用神经肿瘤评价标准(RANO)‑LM 评估方法,包括标准化的神经系统检查评分、CSF细胞学检查或流式细胞学检测以及影像学表现,将肿瘤LM的疗效分为稳定、进展、改善三类[4, 5]。但由于神经系统检查评分无法区分LM的相关症状来自于疾病进展还是脑实质转移的影响,亦或是治疗后的不良反应,实际操作存在困难;CSF细胞学敏感性低、有一定的假阴性率及20%~30%的LM患者影像学表现正常、软脑膜转移为不可测量病灶、影像学检查不能准确评估等因素,使得NSCLC LM的诊断及评估面临极大的挑战。

三、LM患者脑脊液(CSF)检测

临床上脑脊液对脑膜转移的诊断、指导后续治疗及疗效预测具有非常重要的意义。CSF的检测分为一般检测、病理检测及分子检测三大主要内容。一般检测包括:脑脊液压力、常规、细胞形态学、生化、肿瘤标志物检测;病理检测包括细胞病理学、脑脊液沉渣蜡块切片常规病理及免疫组化;分子检测一般临床首选NGS。下面将重点分析CSF在生化、肿瘤标志物、病理及基因检测方面的临床应用及意义。

1、CSF生化检测

CSF的生化检测一般包含葡萄糖、腺苷脱氨酶(ADA)、乳酸、蛋白含量、氯化物等项目。既往有研究表明,确诊LM后对OS影响因素单因素分析显示:CSF的蛋白含量是独立危险因素。CSF蛋白含量越高提示预后不良,经治疗后若CSF蛋白含量下降,提示治疗有效[6, 7]。

2、CSF肿瘤标志物检测

生理条件下,中枢神经系统(CNS)几乎不生成肿瘤标志物(tumor marker,TM);病理条件下,血脑屏障(BBB)受到破坏,可使TM从血液进入CSF,或由CNS分泌TM的癌细胞鞘内合成,均可使CSF中TM增高[8]。对于NSCLC脑膜转移患者CSF临床检测项目一般包括:CEA、SCC、CYFRA21-1、NSE、ProGRP。CSF中TM为NSCLC伴LM患者增加了一个早期辅助诊断指标,动态监测可评估治疗疗效(图3)。既往有研究表明,CYFR A21-1敏感性最高(88.2%),CEA特异性最好(92.3%)。联合指标中CYFR A21-1和NSE任一项超过临界值则敏感性和阳性预测值为100%,特异性为74.1%,CYFR A21-1和NSE同时超过临界值时特异性和阳性预测值为100%,敏感性为78.9%[9]。血清与CSF中TM检出阳性率不一致;CSF中TM的变化可早于细胞学病理变化,有助于早期对LM治疗疗效进行评估[9](图4)。

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图3  我中心一例EGFR NSCLC LM患者经治疗后CSF中CEA含量变化

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图4 CSF和细胞中CEA含量随治疗时间变化曲线,CSF中CEA的数值增加提示病情进展,可早于细胞病理学变化

3、CSF病理检测

   脑脊液脱落细胞病理检查,通过分析细胞形态,若存在异形细胞,说明存在脑膜转移,这也是确诊LM转移的金标准(图5)。通过动态监测CSF细胞学检查,可以预测LM转移治疗疗效;脑脊液细胞沉渣病理检查,若看到异形细胞,可以进一步明确脑膜转移,免疫组化还可以提示原发病灶(图6)。

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图5 我中心一例NSCLC LM患者脑脊液细胞病理学检测报告

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图6 我中心一例NSCLC LM患者脑脊液沉渣蜡块切片病理学检测报告

   4、CSF NGS检测

既往有研究收集了28位LM转移EGFR阳性病人原发灶、CSF和外周血配对标本,研究发现绝大多数患者脑脊液内和脑脊液外的肿瘤细胞生物学行为不同,需要分别对待、分别治疗[10]。而脑脊液上清最能反应LM的分子特征,脑脊液cfDNA具有以下优势:(1)脑脊液cfDNA更能反应颅内的基因谱;(2)脑脊液中肿瘤来源的cfDNA含量高,不易受背景DNA的干扰;(3)脑脊液cfDNA比脑脊液沉渣包含更丰富的基因信息;(4)脑脊液cfDNA可用于动态监测脑膜转移的肿瘤负荷。专家共识指出[11, 12]:(1)对于部分晚期发生脑膜转移的NSCLC患者,脑脊液上清对颅内肿瘤的ctDNA具有富集作用,可通过腰椎穿刺获取脑脊液上清提取ctDNA 并进行相关基因检测;(2)血液和脑脊液中的ctDNA含量较低,应选择高灵敏度的NGS方法。NGS能对外周血及脑脊液中ctDNA的驱动基因变异进行配对的高敏感性、高特异性的检测,从而实现肿瘤患者全周期的动态监控。通过NGS还可以在具有EGFR突变的晚期实体肿瘤患者的ctDNA中检测到共发生的体细胞基因组改变,进一步明确NSCLC靶向治疗药物耐药机制(图7)。因此,通过这种检测手段,我们可对EGFR阳性伴有LM的晚期NSCLC患者进行分子分型,并进行疗效及耐药监测,结合基因组学,实现肿瘤治疗个体化精准治疗从而改善预后。

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图7  我中心前期配对检测37例患者临床外周血及脑脊液ctDNA

三、LM患者影像学表现

    MRI是目前首选的影像学检查,对于NSCLC LM转移患者建议临床完善头颅增强MRI和/或全脊髓增强MRI检查,假阴性率20-30%,神经系统手术(含腰穿)可出现假阳性;敏感度70-85%,特异度75-90%。MRI一般分为结节型、线型、混合型;表现为软脑膜弥漫性强化;蛛网膜下腔中,特别是脑池及脑裂可见结节状占位性病变(图8);脊髓受累者可表现为全脊髓或节段性脊髓线状强化、马尾神经根线状或结节状强化(图9)。其中,颅神经的异常增厚强化、马尾神经的结节状病灶和脑、脊髓表面的弥漫增厚伴强化具有较高的特异性。治疗后每6周复查头颅增强MRI和/或全脊髓增强MRI有助于动态观察治疗疗效。

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图8  我中心1例NSCLC LM患者头颅MRI影像

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图9  我中心1例NSCLC LM患者头颅MRI级脊髓MRI影像

四、NSCLC脑膜转移的治疗

NSCLC LM转移治疗方式多样化,尚无统一标准,具体包括常规支持治疗、全身化疗、全脑放疗与颅脊椎照射、鞘内化疗等;基于基因检测技术的靶向治疗、抗血管生成治疗、免疫治疗和各种联合治疗措施。2018年中国肺癌高峰论坛《肺癌脑(膜)转移诊断治疗共识》将患者分为驱动基因阳性及阴性[13],强调了TKI治疗在LM转移中的重要地位。虽然LM治疗措施多样,提高了 NSCLC LM 的疗效,明显改善患者生活质量与生存期,但尚缺乏标准临床治疗措施。下面将对临床常见的几种LM转移方法进行初步介绍。

1、驱动基因阳性NSCLC LM转移用药选择--TKI

EGFR突变NSCLC更易出现脑转移、LM,有效的EGFR-TKI 治疗后,LM 的发生率更高,可高达19.9%,且L858R突变预示着较高的LM风险。AURA、BLOOM试验中针对EGFR突变NSCLC LM 汇总分析显示,奥希替尼 80 mg每天 1 次、160 mg每天1次均表现出良好的临床获益与安全性,ORR分别为55%、62%,中位PFS分别为11.1、8.6 个月,中位生存期分别为18.8、11.0个月,二者疗效相当[14, 15]。FURLONG研究提示伏美替尼80mg/qd CNS ORR为66%,160mg/qd治疗脑转移患者CNS ORR 84.6%,CNS PFS 19.3月,但LM转移的相关数据目前仍不成熟[16]。约4%的ALK 融合阳性NSCLC患者中存在LM,对于ALK(+)脑转移的NSCLC,三代TKI如劳拉替尼一线治疗的颅内ORR可高达82%,但对LM的疗效评估数据有限,需进一步研究。因此,对于初治的EGFR或ALK等驱动基因阳性的NSCLC LM转移患者,推荐TKI为首选治疗,优先考虑三代TKI;对于耐药后的NSCLC LM转移患者,CSF的基因检测将为后续靶向治疗提供重要的用药参考,可以联合应用。

2、NSCLC LM转移外科治疗-- VP分流或联合Ommaya囊置入

    对于复发难治有症状的肺腺癌LM 患者,我们首先考虑缓解颅内高压导致的致命临床症状,临床上首先进行脑室-腹腔(ventriculoperitoneal,VP)分流(图11)或联合Ommaya囊(图10)置入术治疗。

Ommaya囊能够耐受800次22G针重复穿刺,置入颅内皮下的顶层突起环状隔膜方便植入后寻找皮下注射部位(图10)。经过囊抽取脑脊液有助于缓解颅内高压,经囊注射化疗药物使化疗药物均匀分布,避免药物输送到硬膜外或硬膜下腔。有临床研究表明,应用Ommaya 化疗较腰椎穿刺化疗总生存期明显更长(9.2个月 vs 4.0 个月,P=0.0006)。

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图10  经Ommaya囊鞘内注射示意图

     既往有回顾性研究表明,在经MRI或CSF细胞病理学确诊LM后,通过行VP分流术,83%的患者术后即刻或首次随访就发现主观症状改善。临床症状好转、KPS评分提高提示预后较好,而伴随脑实质转移、CSF蛋白含量高、LP高及未进行全身抗肿瘤治疗则提示预后不良。有研究结果显示77% 的LM患者通过单纯VP分流术中位OS时间为2个月。国内有研究显示VP分流+WBI组OS时间为4~15个月;VP分流+脑室化疗组 OS时间为 9个月;VP分流术基础上的多学科综合治疗能够明显改善复发难治 EGFR阳性NSCLC LM患者的生存[17]。

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图11  脑室-腹腔(ventriculoperitoneal,VP)分流示意图

3、NSCLC LM转移--放射治疗

放疗可破坏BBB 和BCSFB,提高全身治疗药物穿透性,增加免疫细胞、炎性细胞浸润;多种放疗方案用于治疗 LM,包括治疗结节性疾病和症状性脑脊髓部位的局灶性放疗、用于同时发生脑转移或严重脑膜累及的全脑放疗(whole brainradiotherapy,WBRT)和颅脊髓照射(craniospinal irradiation,CSI)。但由于肿瘤细胞随CSF动态循环、放疗引起骨髓抑制、神经炎症、晚期神经退行性认知功能障碍等因素限制,放疗收益有限。在放疗基础上联合鞘内注射、免疫或靶向治疗、质子颅脊椎照射(NCT03520504)、质子颅脊椎照射联合部分光子辐射疗法(NCT04343573)研究未来值得探索。

4、NSCLC LM转移--鞘内化疗(intrathecal therapy,IT)

   鞘内化疗的临床模式主要是鞘内注射或 Ommaya 囊脑室化疗给药。甲氨蝶呤、培美曲塞是临床常用的化疗药物。临床应用经验为:培美曲塞10mg,每周 2次,持续给药 2周,后培美曲塞 10mg每周1次给药维持;或培美曲塞50mg每3~4周1次给药并维持。甲氨蝶呤 5mg,1周两次,每3~4周1次给药并维持。另外如拓扑替康、阿糖胞苷脂质体、依托泊苷,还有免疫或靶向治疗药物IT仍在探索阶段。

约20-40%的鞘内给药患者发生化学性无菌性脑膜炎,症状包括头痛、恶心、呕吐等,类固醇激素及对症治疗可缓解。鞘内化疗前口服或鞘内注射地塞米松可以预防;治疗相关的神经毒性少见,主要为迟发性白质脑病(20%),与生存期延长有关。大多数AE为轻度,任何级别中最常见的AE是骨髓抑制(n=9,30%),症状治疗后恢复正常。

5、NSCLC LM转移--其他治疗

NSCLC LM其他治疗模式包括抗血管生成治疗、免疫治疗和全身化疗。抗血管生成药物贝伐珠单抗是VEGF抗体,可减少血管生成,减少颅内瘤周水肿,现有研究表明贝伐珠单抗联合厄洛替尼对 LM 具有可观的疗效及安全性,联合治疗模式需要进一步探索。另外临床常用的VEGF-TKI 有安罗替尼、雷莫芦单抗、重组人血管内皮抑素,但其应用于NSCLC -LM的临床数据尚不清楚。NSCLC的免疫治疗药物很多,但在LM方面数据不足,多项临床试验正在进行中,期待免疫治疗更大的临床获益。全身化疗药物选择建议考虑原发肿瘤的组织类型、血-脑屏障通透性好、全身不良反应小等因素,但具体疗效仍需要更多临床数据支持。

五、NSCLC LM转移疗效评价

颅内或颅外肿瘤靶病灶评估方法按实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1标准。LM 疗效评估方法采用神经肿瘤评价标准(RANO)‑LM 评估方法(图12)[4, 5],将肿瘤LM 的疗效分为稳定、进展、改善三类。RANO‑LM评估方法,包括标准化的神经系统检查评分、CSF细胞学检查或流式细胞学检测以及影像学表现。RANO协作组建议对所有可疑患者都要进行CSF检测,包括肿瘤脱落细胞学和血液肿瘤细胞流式检测,以及中枢神经系统肿瘤MRI增强成像。同时,对实施CSF鞘内注射药物治疗的患者还需作脑脊液放射性同位素检测,包括测试脑脊液通畅程度和流动速度等。

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图12  神经肿瘤评价标准(RANO)‑LM 评估方法

六、展望

NSCLC患者LM发生率逐年提高,与靶向治疗的进展、MRI的广泛使用、患者及家属生存要求的不断提高以及临床医生的逐步重视有关。但NSCLC患者发生LM时的标准诊疗模式尚未确定,脑膜转移的有效治疗手段及联合治疗模式仍需继续探索,对于有明确耐药机制患者,新靶点药物是否对脑膜转移患者有效尚不清楚。脑海深处,何以舟济,对于NSCLC LM,未来需要更多的临床探索。

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