华中科技大学临床医学八年制博士
华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心，主治医师
Dana Farber Cancer Institute放射肿瘤从事博后工作（2019-2022）
主持国自然科学基金1项，华中科技大学创新基金面上项目1项
获得国家专利1项
解放军医学杂志 青年编委
以第一作者或通讯作者发表SCI论文7篇，累积影响因子共43分
以第一作者或通讯作者身份多次入选CSCO壁报展出
湖北省医学生物免疫学会青年专委会 委员
武汉市放射肿瘤治疗学分会青年委员会 委员
湖北省预防医学会肿瘤预防与控制专家委员会 委员
参与多项肺癌转化及临床研究，担任SUB-I职务
参与编写《CT引导下经皮肺穿刺活检实操手册》《肺癌的防治与康复》等书刊
随着CheckMate-816的首期数据在美国癌症研究协会（AACR）年会上的公开并同步发表于《新英格兰医学杂志》，继晚期、辅助和巩固治疗后免疫药物在非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）中再下一城。在该研究的支持下，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准PD1单抗（Opdivo）与化疗联合作为可手术NSCLC患者的新辅助治疗。与此同时新的问题与挑战也接踵而至——免疫时代下新辅助治疗的最佳选择？手术介入的时机如何把控？新辅助免疫治疗后的辅助治疗何去何从？新辅助免疫治疗的最佳人群如何选择？伴随着诸多的惊喜与疑问，让我们一同打开NSCLC的新辅助免疫治疗之门。
一、NSCLC新辅助免疫治疗的探索之路
如何为患者提供最有效的综合治疗并创造最大的生存获益是近年来临床癌症研究的重点之一。当靶向治疗和免疫治疗在晚期NSCLC患者中凸显出卓越疗效时，学者们在设想是否可以将免疫治疗应用到中早期患者身上。小分子TKI和免疫药物在NSCLC辅助治疗中做出了不同的尝试。随着ADJUVANT研究、EVAN研究、ADAURA研究以及EVIDENCE研究等数据的相继公开1-4，EGFR-TKI作为EGFR敏感突变NSCLC手术患者的辅助治疗药物的作用效果已经获得高度的认可。ALINA研究是针对ALK突变NSCLC患者术后辅助治疗的第一个大型III期临床研究，目前仍未报道中期数据，期待最终结果能为ALK突变患者带来更好的治疗选择。PACIFIC研究成为了同步放化疗后NSCLC患者巩固治疗的金标准，IMpower010为可手术IB-IIIA患者打开了免疫辅助治疗的大门5。而在新辅助阶段，免疫药物的探索之路也从未停滞（Fig1）。
Fig1 免疫药物在NSCLC新辅助治疗中的早期探索
2014年NSCLC协作组发表的一篇META分析总结了当时15项临床研究，证实顺铂辅助化疗仅将NSCLC的5年生存率从40%提高到了45%6。尽管免疫治疗在NSCLC晚期和辅助治疗中一路高歌，但它的新辅助之路并非畅行无阻。从Fig1可以看出，并不是所有的免疫治疗都达到了预期疗效。在免疫单药的新辅助尝试中，2018年报道的2个周期Nivolumab（3mg/kg）达到了95%的完整切除率，45%的主要病理缓解率（Major Pathological Response，MPR）和15%的完全病理缓解率（pathologic Complete Response，pCR），证实了免疫单药在新辅助治疗中的安全性和可行性7。但该研究样本量少，且最终目的是安全性和可行性，缺乏生存时间数据。同时对比其他免疫单药的临床研究，并没有获得比该研究更显著的MPR或pCR。因此，免疫单药在NSCLC新辅助治疗中仍需要探索最佳适用人群及进行更多相关的III期临床研究。免疫联合化疗也在新辅助中做出了早期的尝试。NADIM研究(II期)凸显了明显优于单药免疫的疗效（MPR：83.0%；pCR：63%），同时不可耐受的副作用并没有增加8,9。NADIM研究首期数据证实了IIIA期NSCLC意向性治疗人群（intention-to-treat population, ITT)联合治疗77.1% 的2年PFS率，达到了主要研究终点。最新数据提示ITT人群3年总生存率（Overall survival, OS）81.9%，且在全人群中获益，与肿瘤突变负荷 (tumor mutation burden, TMB) 和PDL1 (programmed cell death ligand-1)表达无直接关联8,9。2022年ASCO报道的NADIM II研究也获得了突出的成果。NADIM II研究在NADIM研究后继续开展，专注于IIIA期NSCLC患者的免化联合新型辅助治疗方式，呈现了免化联合组36.8%的pCR，对比单纯化疗组的6.9%，比单纯化疗组高出了4倍之多，（OR=7.88，P=0.0071）。同时，MPR也在联合组体现出了绝对的优势（联合组：52.6% vs 化疗组：13.8%）。对比其他包括PDL1单抗在内的免化联合新辅助治疗，均显示出了优于单药化疗或单药免疫的MPR和pCR数据，免化联合可能是未来NSCLC新辅助治疗的新方向。PD1和CTLA4抗体的双免联合已经被证实可以改善晚期NSCLC的预后，其在新辅助治疗中也做出了早期尝试。NEOSTAR研究报道了Ipilimumab联合Nivolumab在新辅助治疗中38%的MPR率，对比单药Nivolumab治疗的MPR率高出了28%10。但与免化联合数据相比，该结果仍有一定的差距。对于双免联合新辅助治疗，未来仍有很长的路需要探索。
二、NSCLC新辅助免疫联合化疗的奠基石
基于免化联合新辅助治疗的突出早期数据，2022年美国癌症研究协会（AACR）年会和《新英格兰医学杂志》同步报道了CheckMate-816的首期数据，引起了医学界的极大关注。CheckMate-816是首个公开发表的NSCLC新辅助国际多中心、开放标签的III期临床研究11。该研究对象包括可切除的IB期至IIIA期非ALK和EGFR敏感突变的NSCLC患者。患者随机分为两组，一组接受Nivolumab联合铂类化疗（3周期），另一组仅接受铂类化疗（3周期），然后进行手术切除。该研究的主要研究终点是无事件生存率（Event-Free Survival, EFS）和pCR，次要研究终点是MPR和OS。首期数据锁定在2021年10月20日，中位随访时间29.5个月。
Fig2 CheckMate-816 首次公布的EFS数据
两个治疗组治疗所导致的3/4级并发症类似，Nivolumab+化疗联合治疗组甚至略低于单纯化疗组（联合组：8.5% vs化疗组：11.9%）。两组延迟和取消手术的患者所占比例相似，与单纯化疗组相比，联合组的中位手术时间更短——更多使用微创手术，更少的全肺切除术，这些差异在IIIA期患者中更为明显。83.2%的联合组患者和77.8%的单纯化疗组患者进行了R0切除。联合组的mEFS为31.6个月，单独化疗组为20.8个月（HR:0.63, P=0.005）。1年时，联合化疗组预计无疾病进展或疾病复发率为76.1%，而单独化疗组为63.4%； 2年时，相应值分别为63.8%和45.3%（Fig2）。这些数据提示Nivolumab+化疗非但没有增加术前副反应和手术难度，反而减少了手术时间、损伤和术后并发症。同时，联合组mEFS的突出数据预示未来可能的长期生存获益。
Fig3 CheckMate-816 首次公布的pCR数据
pCR通常预示手术患者的更优生存，这一点在其他肿瘤中已经获得验证。2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，首个对NSCLC新辅助化疗后病理学应答和OS关联的Meta分析CA209-8Y9结果公布，提示新辅助治疗达到pCR或MPR与患者更好的OS、EFS结果有关12。CheckMate-816的出现为可手术的NSCLC患者踏上追求pCR的征程带来了希望和曙光。整个研究中最令人惊喜数据莫过于联合组的pCR率高达24%，对比单纯化疗组的2.2%，提高了21.6倍（Fig3），该数据的公开突破了肺癌新辅助市场对pCR的困局。特别是在所有关键亚组中，包括基于疾病分期、肿瘤PD-L1表达水平和组织学类型的亚组，均观察到联合组在pCR中的优势。对于病理反应与生存获益的关联还需要进一步的数据评估，但优秀的EFS和pCR率的突出数据仍为Nivolumab赢得了FDA的肺癌新辅助联合治疗适应症的批准。
Fig4 CheckMate-816 首次公布的OS数据
该研究中，联合组和单纯化疗组的中位OS均未达到预期（死亡风险比为0.57，p=0.008）。在第一次预先指定的中期分析中，总生存率的P值没有跨越统计学显著性界限（0.0033）。然而与单纯化疗相比，联合组在DFS和EFS率2方面的结果都优于单纯化疗组（Fig4）。在探索性分析中，pCR患者的无事件生存期长于非pCR患者。在pCR的患者中，两个治疗组均未达到mEFS；而在非pCR患者中，联合组的mEFS为26.6个月，单独化疗组为18.4个月（HR:0.84）。该结果说明，免疫时代下肺癌免化新辅助pCR可能是长期生存的正向预后因素，高pCR率可能会转化为长期的生存获益，成为预测可切除NSCLC疗效的早期指标。
基于以上数据，CheckMate-816开启了NSCLC免疫新辅助治疗III期临床研究的新征程，优秀的pCR率、mEFS和mOS都成为了免化联合肺癌新辅助的里程碑式的研究，以此奠定了免化联合治疗在肺癌新辅助中的地位。同时，CheckMate-77T、Impower030、Keynote617和AEGEAN等III期肺癌免化新辅也在持续进行中。期待未来更多的免疫新辅助临床研究进一步改写肺癌治疗的未来。
三、NSCLC新辅助免化的最佳模式探讨
1、标志物的探索
新辅助治疗的意义不仅仅在于缩小肿瘤，更可以提前杀灭微转移病灶，预防肿瘤的复发。同时，可手术患者的免疫抑制显著弱于晚期患者，甚至对于早期肺癌，肿瘤免疫微环境更倾向于免疫热型。PDL1<1%的患者仍然可以受益于免化联合治疗。在CheckMate-816研究中，免化联合在所有PD-L1表达水平中均体现出了pCR的优势，包括无表达的患者。尽管从数据上看，PDL1≥1%的优势似乎更明显，但在PDL1<1%的患者中联合治疗的效果仍然优于单纯化疗11。NADIM研究发现PDL1表达或TMB与OS没有直接关系8，但NADIM II研究显示PD-L1表达越高，pCR率也越高 （TPS<1%，pCR率15%; TPS 1-49%，pCR率41.7%；TPS≥50%，pCR率61.1%；P = 0.007）。因此，尽管全部人群均可以从免化联合治疗中获益，但对于PDL1无表达的患者是否获益少于其他患者，需要加强术后辅助治疗，是未来值得探索的问题。
在CheckMate-816相关的拓展分析中，研究者发现新辅助疗效可能与ctDNA的清除率有关。在ctDNA完全清除的患者中，pCR患者的百分比高于非完全清除患者11。这说明ctDNA可以作为肺癌新辅助预后的评价指标之一。尽管ctDNA在肺癌手术患者中的预测作用已有报道，但其在新辅助免疫应用过程中的作用仍然需要深入研究。因此，针对免疫新辅助治疗NSCLC的疗效预测标志物仍需要持续的探索，同时也不应忽视免疫治疗相关副反应的预测指标。
2、最佳周期的探索
目前肺癌免疫新辅助治疗探索局限于2-4次，但究竟何为最佳选项仍然是临床面临的难题。CheckMate-816选择了3周期，而其他正在进行的III期临床研究则选择了4周期。目前关于免疫新辅助治疗的最佳周期数仍在探索中，没有直接的数据对比何为最佳治疗周期。免疫背景下的肺癌影像学疗效评价能否和病理评价挂钩，是否可以对提前出现影像学CR的患者进行手术干预，以及是否需要追求pCR而增加新辅助周期数都是值得深思的问题。期待未来更多的研究能为我们带来解答。
3、术后辅助的探索
在纯化疗时代，术前新辅助和术后辅助化疗并没有在OS上表现出差异13，特别是在pCR率极低的情况下，对术前新辅助的推广是难以实现的。但免疫治疗在新辅助中的引入改写了这一历史。基于IMpower010研究的数据，免疫辅助治疗在肺癌患者中的地位也日益稳固。因此，对于围手术期综合治疗模式的探索也成为热点。Checkmate-186设计之初并没有加入术后辅助免疫治疗而是可选择化疗或放疗11，但在Checkmate-77T的实验设计时可以看到加入了1年的术后辅助免疫治疗。甚至对不同药物的临床实验，有些选择了术后半年辅助，有些使用术后继续1年的方式。辅助时间如何确定，辅助方式如何选择，对于特定患者（如非pCR患者或IIIA期患者）是否需要加强术后辅助治疗，也是后续亟需讨论的临床问题。
其次，对于评估为pCR的患者，术后是否还有必要接受辅助治疗？辅助治疗的目的是消灭术后可能残留的微小残留灶或转移灶。不同与单纯化疗时代，如果术前的免化联合治疗可以达到pCR，是否意味着术前的免疫激活强度已经足以杀灭所有的微小病灶？基于这些问题，是否需要继续术后辅助治疗仍然需要进一步的讨论。同时，ctDNA清除率能否作为实施术后辅助治疗的评价标准，也值得进一步的探索。在ctDNA完全清除的这一部分患者当中，能否免除术后辅助治疗，以减少患者的生理、心理和经费负担，也是医学社会学和经济学需要考虑的问题。
4、适应症的推广
目前免疫新辅助研究局限于IB-IIIA期的可手术NSCLC患者。理论上讲，如果免疫新辅助治疗可以极大的提高pCR率，那么是否可以将适应症适当的推广至部分IIIB期患者，为更多的肺癌患者提供生存获益？同时，新辅助治疗的目的仍然需要进一步细化，是否所有分期的患者均可以从免疫新辅助治疗中获益也是值得深思的话题。Checkmate-186结果表明，IIIA期患者的获益程度似乎高于IB和II期患者11。同时NADIM II的结果也发现IIIA期患者的pCR率似乎高于IB-IIIA期的总体数据。尽管这些数据结果无法直接对比，但对于患者分期的获益仍然值得进一步细化。特别是对于部分IB期患者，对降期需求不高时，直接进行术后免疫辅助治疗是否可以达到同样的生存获益？因此无论是从生物学标志物还是对肿瘤分期进行精细的划分，未来的研究方向仍然是更加个体化治疗肺癌，为每一个患者提供最精确的治疗。
【总结与展望】
尽管肺癌患者的生存在免疫治疗的加持下得到了巨大提高，但其仍然是全世界癌症死亡的主要原因，高达80%的患者死于肿瘤复发14。随着时代的进步，人们已经越来越多的意识到早期干预才是获得长期生存的关键所在。PD1单抗在NSCLC新辅助治疗中取得的突出成果不仅代表了肺癌免疫新时代的到来，也给我们带来了更多关于抗肿瘤综合治疗的新思路。有效的新辅助治疗具有降低肿瘤负荷、减少手术并发症等显著优势，短期观察的MPR/pCR可能转化为长期的生存获益。同时，手术前的免疫治疗可以增强并激活T细胞，维持术后T细胞活性以治疗可能的微转移病灶。然而，部分接受免疫治疗的患者非但没有获益，还有可能会发生毒性副反应。因此，针对免疫获益人群的精确分层仍然是后续研究的重点。既往的肿瘤研究和操作多在单一科室完成，但在目前多技术多学科交融的大背景下，更需要MDT团队的齐心协力方能给患者带来最佳生存收益。展望肺癌治疗未来的发展趋势，必定是全病程、多学科交织的，结合免疫、靶向、放疗、手术、化疗和介入等技术的综合治疗，没有任何一种治疗方法可以独立存在（Fig5）。
令人欣喜的是，国产免疫药物替雷利珠单抗联合化疗在NSCLC新辅助治疗的数据也即将在2022 WCLC上公布。在肺癌治疗的漫漫长路上，我们也期待听到更多的中国声音——继往圣,开来学,而大有功于斯世也。
Fig5 免疫背景下NSCLC治疗的综合选择14
1.Zhong, W. Z. et al. Gefitinib Versus Vinorelbine Plus Cisplatin as Adjuvant Treatment for Stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-Mutant NSCLC: Final Overall Survival Analysis of CTONG1104 Phase III Trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2021;39:713-722. doi: 10.1200/jco.20.01820.
2 Yue, D. et al. Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage IIIA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial. The Lancet. Respiratory medicine. 2018;6:863-873. doi: 10.1016/s2213-2600(18)30277-7.
3 Wu, Y. L. et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. 2020;383:1711-1723. doi: 10.1056/NEJMoa2027071.
4 He, J. et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II-IIIA EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (EVIDENCE): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet. Respiratory medicine. 2021;9:1021-1029. doi: 10.1016/s2213-2600(21)00134-x.
5 Faivre-Finn, C. et al. Four-Year Survival With Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC-an Update From the PACIFIC Trial. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. 2021;16:860-867. doi: 10.1016/j.jtho.2020.12.015.
6 Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet (London, England). 2014;383:1561-1571. doi: 10.1016/s0140-6736(13)62159-5.
7 Forde, P. M. et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. The New England journal of medicine. 2018;378:1976-1986. doi: 10.1056/NEJMoa1716078.
8 Provencio, M. et al. Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer (NADIM): an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. The Lancet. Oncology. 2020;21:1413-1422. doi: 10.1016/s1470-2045(20)30453-8.
9 Provencio, M. et al. Overall Survival and Biomarker Analysis of Neoadjuvant Nivolumab Plus Chemotherapy in Operable Stage IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer (NADIM phase II trial). Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2022:Jco2102660. doi: 10.1200/jco.21.02660.
10 Cascone, T. et al. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 randomized NEOSTAR trial. Nature medicine. 2021;27:504-514. doi: 10.1038/s41591-020-01224-2.
11 Forde, P. M. et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. The New England journal of medicine. 2022;386:1973-1985. doi: 10.1056/NEJMoa2202170.
12 Waser, N. A. et al. 1243P Pathologic response as early endpoint for survival following neoadjuvant therapy (NEO-AT) in resectable non-small cell lung cancer (rNSCLC): Systematic literature review and meta-analysis. Annals of Oncology. 2020;31:S806. doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.116.
13 Lim, E. et al. Preoperative versus postoperative chemotherapy in patients with resectable non-small cell lung cancer: systematic review and indirect comparison meta-analysis of randomized trials. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. 2009;4:1380-1388. doi: 10.1097/JTO.0b013e3181b9ecca.
14 Herbst, R. S., Wang, M. & Chen, L. When immunotherapy meets surgery in non-small cell lung cancer. Cancer cell. 2022;40:603-605. doi: 10.1016/j.ccell.2022.05.010.
苏公网安备 32059002004080号
