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【35under35】查皓然医生:非小细胞肺癌的新辅助免疫治疗:从CheckMate-816看过去

2022年07月30日
作者:查皓然
医院:陆军军医大学第二附属医院

 

               
查皓然
主治医师

陆军军医大学第二附属医院 肿瘤科 主治医师
主要从事肺癌的综合诊疗及临床转化研究
以第一作者在《Cancer Immunology Research》等杂志发表论文5篇
主持国家自然科学基金等项目(2项)
担任Transl Lung Cancer Res (IF 6.5)杂志Section Editor, Oncogene杂志审稿人
获2019年重庆市优博,多次在CSHA,CSCO,CSI等会议作大会发言

【新辅助免疫治疗的出现背景】

大约25%的新诊断非小细胞肺癌(NSCLC)患者处于疾病早期阶段。对于早期NSCLC患者来说,手术是最优选择,然而疾病的复发率很高,五年生存率也难以让人满意:IIA期五年生存率约为60%,而IIIA期五年生存率仅为36%(1)。尽管基于含铂双药化疗的辅助治疗能一定程度提高II期- IIIA期患者的5年生存率,然而作用有限(提高约5%)(2)。此外,虽然奥希替尼已被批准用于EGFR突变非小细胞肺癌患者的术后辅助化疗(3),但是针对能够完全切除的无驱动基因突变的NSCLC的药物却迟迟未见任何进展,而这个问题却是实实在在的重大临床需求。目前,免疫检查点抑制剂已革新了晚期NSCLC的治疗,因此,多项临床试验开始探索其运用于围手术期的早期NSCLC治疗的可能性(4)。一些临床前研究证实:新辅助免疫治疗效果优于辅助免疫治疗(5, 6)。因此,NSCLC的新辅助免疫治疗单独或联合其它治疗方式在这种背景下应运而生。

【新辅助免疫治疗的疗效】

目前最为重要的证据来自最近发表的CheckMate-816临床试验的结果(7)。这是一项3期临床试验,评估Nivolumab单抗联合含铂化疗对比单独含铂化疗作为新辅助免疫治疗对可切除的NSCLC的治疗效果。这项研究证实:新辅助免疫治疗联合化疗可以提高无事件生存期约11个月(31.6 VS 29.8 月)以及拥有更高的主要病理缓解率(24% VS 2.2%)。这项研究的结果使得FDA批准了新辅助免疫治疗联合化疗可用于可手术的NSCLC的治疗。

【待解决的问题】

主要病理缓解的评估缺乏标准化:在新辅助治疗的临床试验中,主要病理缓解是广泛接受的主要临床终点,尽管主要病理缓解的概念源自于新辅助化疗时代。在新辅助免疫治疗的条件下,与化疗不同,肿瘤组织常表现出更多的纤维化以及减少的细胞坏死。这些特点使得主要病理缓解的评估,在新辅助免疫治疗的条件下是更加困难的。并且到目前为止,新辅助免疫治疗条件下的主要病理缓解的评估仍然缺乏标准化。

新辅助免疫治疗缺乏合适的生物标记:尽管FDA已经批准新辅助免疫治疗联合化疗可用于可手术的NSCLC的治疗,然而除了肿瘤分期外,我们缺乏标准来判断哪些患者能从该治疗中获益。此前的一些临床试验的结果显示:无论是PD-L1还是TMB,在新辅助免疫治疗条件下的预测价值都十分有限,包括肿瘤微环境的信号集的预测价值也需要进一步的验证(8)。

如何优化新辅助免疫治疗方案:首先是患者是否一定需要免疫治疗联合化疗或者某些患者单独免疫治疗就已经足够了呢?就像针对晚期NSCLC的治疗中那样。另外,新辅助免疫治疗应该进行多少个周期呢?这些问题都有待进一步的研究。

新辅助免疫治疗联合化疗是否在真实世界中适用:即使在设计严格的临床试验(以CheckMate-816为例),在新辅助免疫治疗联合化疗组也仅有83%患者完成了根治性手术。也就是说,有约17%的患者丧失了根治性手术的机会,而这种可能性在真实世界中很可能会进一步增加。

【结论】

尽管仍存在这样那样的问题,CheckMate-816的成功无疑为黑暗中的驱动基因阴性的NSCLC围手术期治疗凿开了一扇窗,让光亮透了进来。

参考文献

1. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet 383, 1561-1571 (2014).

2. R. Arriagada et al., Long-term results of the international adjuvant lung cancer trial evaluating adjuvant Cisplatin-based chemotherapy in resected lung cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 28, 35-42 (2010).

3. Y. L. Wu et al., Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine 383, 1711-1723 (2020).

4. J. Kang, C. Zhang, W. Z. Zhong, Neoadjuvant immunotherapy for non-small cell lung cancer: State of the art. Cancer Commun (Lond) 41, 287-302 (2021).

5. J. Liu et al., Improved Efficacy of Neoadjuvant Compared to Adjuvant Immunotherapy to Eradicate Metastatic Disease. Cancer discovery 6, 1382-1399 (2016).

6. J. Liu et al., Timing of neoadjuvant immunotherapy in relation to surgery is crucial for outcome. Oncoimmunology 8, e1581530 (2019).

7. P. M. Forde et al., Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. The New England journal of medicine 386, 1973-1985 (2022).

8. M. Pradhan, M. Chocry, D. L. Gibbons, B. Sepesi, T. Cascone, Emerging biomarkers for neoadjuvant immune checkpoint inhibitors in operable non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res 10, 590-606 (2021).