子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）是最常见的妇科恶性肿瘤之一，近年来其发病率和死亡率均在持续上升。既往接受铂类治疗或放疗晚期/复发性患者的后续治疗选择有限，预后仍然较差。
塞利尼索（商品名：希维奥®）是一种靶向XPO1的药物，以缓慢可逆的方式，特异性的阻抑XPO1，可强制肿瘤抑制蛋白的核保留和活化。塞利尼索抗肿瘤活性至少通过三条不同的通路介导：肿瘤抑制蛋白（TSPs）核定位和再活化；抑制胞浆内癌蛋白的翻译；活化糖皮质激素受体。塞利尼索通过以上不同的通路诱导癌细胞凋亡、终止癌细胞分裂并最终导致其死亡，同时不影响正常细胞的存活。塞利尼索全球首个获批上市的口服选择性核输出蛋白抑制剂（SINE）已在多项临床研究中表现出良好的抗肿瘤活性及安全性，于 2021 年 12月被中国国家药品监督管理局（ NMPA ）批准，与地塞米松联用治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗 CD38 单抗难治的复发/难治性（ R/R） MM ，为 MM 患者带来了新选择 。此外，塞利尼索单药已被FDA批准用于复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗，既往的基础及临床研究显示，塞利尼索对于晚期/复发子宫内膜癌的治疗，耐受性良好，也具备一定的疗效，为进一步评估塞利尼索作为晚期/复发性子宫内膜癌患者的维持治疗的有效性，开展了此研究。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属肿瘤医院黄欣教授对此研究进行点评。
中山大学附属肿瘤医院肿瘤妇科，主任医师
从事妇科肿瘤的医教研工作30余年；
擅长各种妇科肿瘤的诊治工作，在妇科恶性肿瘤的手术治疗方面积累丰富经验，包括各种疑难复杂病例的手术治疗以及肿瘤复发后的大型手术，擅长手术，化疗和免疫靶向综合治疗妇科恶性肿瘤；
深入开展复发卵巢癌和宫颈癌的临床与基础研究，国内外率先提出并证明化疗加靶向“全口服”方案治疗铂耐药卵巢癌临床价值；
率先采用 “免疫联合抗血管生成”治疗复发宫颈癌获得成功；
主持VP-16联合Apatinib治疗复发难治铂耐药卵巢癌全国多中心前瞻III期临床研究；
主持多个多中心免疫靶向、免疫化疗联合手段治疗复发难治宫颈癌和卵巢癌的临床研究；
以第一/通讯作者 在 Lancet Oncology, Journal of Clinical Oncology，Gynecologic Oncology，等国际知名 SCI杂志 发表论文10多篇，累计影响因子>100
研究方法
这是一项前瞻性、多中心、双盲、安慰剂对照、随机的 III期研究。该研究旨在评价并比较塞利尼索与安慰剂在完成至少12周紫杉醇-铂联合治疗后部分或完全缓解的子宫内膜癌患者中作为维持治疗的疗效。在完成至少 12 周的紫杉烷-铂联合治疗后处于部分或完全缓解的原发性 IV 期或复发性疾病的患者将以 2:1 的比例随机分配到塞利尼索组（80mg每周一次，维持治疗) 或安慰剂组治疗直到疾病进展。主要研究终点为PFS；次要终点包括 OS、盲态独立中心评估的 PFS、疾病特异性生存期、至第一次后续治疗的时间、至第二次疾病进展时间PFS2、疾病控制率。预设的探索性终点包括组织学亚型和分子亚型，分子亚型除了TCGA的EC分子分型，还包括p53突变/野生型。
数据截止至2022年1月18日，共招募 263 名原发性 IV 期或复发性子宫内膜癌患者，这些患者在标准紫杉烷/铂类化疗至少 12 周后达到部分或完全缓解。（图1）
图1
研究结果
意向治疗（ITT）人群中患者基线特征
塞利尼索组患者的中位年龄为65.5 岁，33.3%的患者年龄在70岁及以上。在组织病理学类型中，塞利尼索组和安慰剂组中，分别有 55.2% 和 53.9% 的患者为子宫内膜样癌。塞利尼索组及对照组分别有55.2%及51.7%的患者为复发患者。此外，塞利尼索 组 中有59.8% 的患者在最近一次化疗后获得 PR，对照组为 55.1%（表1）
表1
疗效结果
在中位随访 10.2 个月（95% CI，8.97-13.57）时， ITT人群中，使用塞利尼索（n = 174）患者的中位无进展生存期（mPFS）为 5.7 个月（95% CI，3.81-9.20），安慰剂组 (n = 89) 的mPFS为 3.8 个月 (95% CI, 3.68-7.39)，进展或死亡风险降低29.5%（风险比 [HR], 0.705; 95% CI, 0.499-0.996; P = .024)。（图2）
图2
安全性结果
塞利尼索最常见的治疗相关不良事件（任意级别）包括恶心（塞利尼索/安慰剂）（84%/34%）,呕吐（52%/17%）,便秘（37%/38%），血小板减少（37%/0）等。其中1例患者出现4级的血小板减少，整体人群无血小板减少引起的严重出血事件，无发热性中性粒细胞减少。（图3）
图3
疗效结果
在p53野生型患者亚组中，塞利尼索组（n = 67）的患者m PFS 为 13.7 个月（95% CI，9.20–NR），而安慰剂组（n = 36）mPFS为 3.7 个月（95% CI，1.87-12.88），塞利尼索组较安慰剂组患者疾病进展或死亡风险下降62.5%。（HR，0.375；95% CI，0.210-0.670；单侧P = .0003）。
图4
研究结论
1. 与安慰剂相比，塞利尼索可能延长晚期/复发性子宫内膜癌患者的PFS，降低了近30%ITT人群中疾病进展和/或死亡风险。
2. p53野生型可作为塞利尼索疗效的潜在预测因子，与安慰剂相比，塞利尼索组有更大的获益，mPFS得到改善达10个月。塞利尼索作为p53 野生型子宫内膜癌患者的维持治疗选择可在未来进一步探索。
专家点评
中山大学附属肿瘤医院 黄欣 教授
子宫内膜癌治疗以手术为主，放疗和化疗是常用的辅助治疗方式。NCCN指南中针对转移性/复发性子宫内膜癌，一线治疗是以卡铂+紫杉醇为主的联合化疗方案，二线治疗推荐生物标志物导向的系统治疗。考虑到晚期/复发性EC患者化疗后的预后及复发情况仍不容乐观，对于其化疗后的维持疗法，目前仍在持续的探索阶段，尚未有药物获批用于晚期/复发EC患者的维持治疗。
塞利尼索（ATG-010）是一款首创的口服选择性核输出抑制剂，通过抑制核输出蛋白XPO1，促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化，并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
这是一项前瞻性、多中心、双盲、安慰剂对照、随机的 III期研究。该研究旨在评价并比较塞利尼索与安慰剂在完成至少12周紫杉醇-铂联合治疗后部分或完全缓解的子宫内膜癌患者中作为维持治疗的疗效。维持治疗是指在初始治疗完成后针对疾病的持续性治疗，旨在预防或推迟复发时间、提高患者的预后及生活质量。
在P53野生型亚组患者中，患者在接受紫杉烷类-铂类治疗后达到CR/PR后，使用塞利尼索维持治疗的mPFS为13.7个月，而安慰剂组只有3.7个月，疾病进展或死亡风险降低了62%。
塞利尼索作为一种口服的非化疗方案，其有望变革晚期/复发性子宫内膜癌的治疗方式， 其p53野生型患者中的效果更是令人惊喜。期待塞利尼索早日获批治疗子宫内膜癌的适应证，使此类患者迎来维持治疗药物并使其总生存获益！
【塞利尼索中国获批适应证】
· 2021年12月，NMPA批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种PI，一种IMiD以及一种抗CD38单抗难治的R/R MM。
【塞利尼索多国获批适应证】
· 美国FDA认证：（2019年7月）四线以上MM患者；（2020年6月）二线以上DLBCL患者；（2020年12月）一线以上MM患者。
· 韩国食品医药品安全部（MFDS）认证：（2021年7月）五线以上R/R MM成年患者及单药治疗三线以上R/R DLBCL成年患者。
· 以色列卫生部认证：（2021年2月）三线以上MM患者；（2021年3月）二线以上DLBCL患者。
· 新加坡卫生科学局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上R/R DLBCL患者。
· 澳大利亚卫生部药品管理局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上DLBCL患者。
注：希维奥®为塞利尼索商品名。2021 年 12 月，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，适应证为与地塞米松联用用于治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗 CD38 单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)。
1. Vergote I, Fidalgo AP, Hamilton E, et al. Prospective double-blind, randomized phase III ENGOT-EN5/GOG-3055/SIENDO study of oral selinexor/placebo as maintenance therapy after first-line chemotherapy for advanced or recurrent endometrial cancer. Presented at: March 2022 ESMO Virtual Plenary; March 16-18, 2022; virtual. Accessed March 17, 2022.
2. Maintenance with selinexor/placebo after combination chemotherapy in participants with endometrial cancer [SIENDO] (ENGOT-EN5). ClinicalTrials.gov. Updated January 28, 2022. Accessed March 17, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03555422
排版编辑：Mikasa
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