美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，来自日本的Takayuki Yoshino博士汇报了III期研究PARADIGM试验的疗效和安全性分析结果，为RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者一线治疗方案的选择提供了新的循证医学支持。【肿瘤资讯】特别邀请到福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师林榕波教授对PARADIGM试验成果进行深度点评，以期为临床带来更多启发。
晋江市医院肿瘤血液内科 主治医师
福建省抗癌协会第一届癌痛专业委员会委员
福建省医学会中西医结合肿瘤学分会委员
福建省医学会血液学分会委员
研究背景
对于mCRC患者，化疗联合抗EGFR或抗VEGF抗体已成为标准治疗方案，数据表明该方案可将患者总生存期（OS）提高至30个月。但对于RAS野生型mCRC患者，现有的比较性研究尚无法确定抗EGFR抗体西妥昔单抗对比贝伐珠单抗的OS获益情况，美国CALGB/SWOG 80405研究提示两者的OS获益相似（HR 0.88；95%CI 0.72-1.08），而欧洲的FIRE-3研究则提示西妥昔单抗相比贝伐珠单抗可改善患者OS（HR 0.70；95%C 0.54-0.903）。另有研究发现，抗EGFR抗体对于RAS野生型左侧CRC患者疗效更好。基于这些情况，研究者开展了PARADIGM试验，旨在评估RAS野生型左侧CRC患者中，化疗联合抗EGFR抗体帕尼单抗对比化疗联合贝伐珠单抗的优越性。
研究方法
该研究是一项开放标签、多中心、随机III期试验，研究纳入标准为既往未接受治疗的RAS野生型mCRC患者823例，所有患者按1:1随机分配接受帕尼单抗+mFOLFOX6（5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂）或贝伐珠单抗+mFOLFOX6治疗。研究的主要终点为OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解率（RR）、缓解持续时间（DOR）和R0切除率。研究设计如图1所示。
图1：研究设计
研究结果
截至2022年1月10日，研究的中位随访时间为61个月。帕尼单抗组400例患者被纳入疗效分析集，其中左侧肿瘤患者312例；贝伐珠单抗组402例患者被纳入疗效分析集，其中左侧肿瘤患者292例。
OS分析
针对左侧肿瘤患者的OS分析显示，帕尼单抗组中位OS为37.9个月（95.798%CI 34.1-42.6），贝伐珠单抗组中位OS为34.3个月（95.798%CI 30.9-40.3），帕尼单抗组相较贝伐珠单抗组OS获得显著改善（HR 0.82；95.798%CI 0.68-0.99，P=0.031）。
图2：左侧肿瘤患者的OS分析
针对所有肿瘤患者的OS分析显示，帕尼单抗组中位OS为36.2个月（95%CI 32.0-39.0），贝伐珠单抗组中位OS为31.3个月（95%CI 29.3-34.1），帕尼单抗组相较贝伐珠单抗组OS获得显著改善（HR 0.84；95%CI 0.72-0.98，P=0.030）。
图3：所有肿瘤患者的OS分析
PFS分析
如图4，针对左侧肿瘤患者的PFS分析显示，帕尼单抗组与贝伐珠单抗组的PFS获益无显著差距（13.7个月 vs. 13.2个月，HR 0.98；95%CI 0.82-1.17）；针对所有肿瘤患者的PFS分析同样未能发现两组间的统计学差异（13.7个月 vs. 13.2个月，HR 0.98；95%CI 0.82-1.17）。
图4：左侧肿瘤患者（左）和所有肿瘤患者（右）的PFS分析
其他疗效结果分析
研究者对RR、DOR和R0切除率所做的结果分析如表1所示，对于左侧肿瘤患者，帕尼单抗组RR为80.2%，贝伐珠单抗组为68.6%；帕尼单抗组中位DOR为13.1个月，贝伐珠单抗组
表1：其他疗效结果分析表
安全性分析
如图5所示，帕尼单抗组任意级别不良反应的发生率为99.5%，贝伐珠单抗组为98.0%，主要包括痤疮样皮炎、周围感觉神经病变、口腔炎、食欲下降和中性粒细胞减少等。两组≥3级不良反应的发生率分别为71.8%和64.9%，主要包括中性粒细胞减少、痤疮样皮炎和周围感觉神经病变等。帕尼单抗组的治疗相关严重不良反应发生率为17.8%，贝伐珠单抗组为10.8%。帕尼单抗组发生10例治疗相关死亡，贝伐珠单抗组发生2例。
图5：不良反应结果分析
研究结论
研究到达了主要终点，对于左侧及全体mCRC患者，一线治疗应用帕尼单抗联合mFOLFOX6对比贝伐珠单抗联合mFOLFOX6获得了显著的OS优势。尽管两组的PFS表现类似，但帕尼单抗组左侧肿瘤患者及所有患者的RR和R0切除率更高。两组安全性均可控，且未观察到新的安全性信号。研究者认为，以上结果支持帕尼单抗联合mFOLFOX6应用于RAS野生型左侧mCRC患者的一线治疗。
福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
CSCO胃癌专家委员会委员
CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
中国康复医学会慢病康复专委会委员
福建省抗癌协会癌痛专委会主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会副主任委员
福建省中西医结合学会消化系统疾病学分会委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青委会主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
福建省肿瘤转化医学重点实验室成员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院
既往通过对FIRE-3、CALGB80405和PEAK研究的汇总分析（Holch et al. Eur J Cancer 2017），确定了RAS野生型结直肠癌的一线治疗模式： 左半抗EGFR联合两药化疗，右半抗VEGF联合两药化疗（左西右贝）。但是，其实FIRE-3、CALGB80405和PEAK这三个研究的主要研究终点均是阴性的。因此需要前瞻性研究来证实“左西右贝”的观点。
PARADIGM就是第一个检测抗EGFR（帕尼单抗）对比抗VEGF（贝伐单抗）联合FOLFOX一线治疗RAS野生型左半晚期结直肠的前瞻性三期研究。研究结果相当有意思，在左半人群帕尼单抗联合两药化疗，OS显著优于贝伐单抗联合两药化疗。但是PFS两组之间并没有明显差别，而有效率、治愈性切除率和肿瘤退缩深度方面帕尼单抗组都更好。
这种现象也在FIRE-3研究中看到。有专家认为是由于抗EGFR治疗获得了更大的肿瘤退缩深度，但肿瘤治疗无效时，可能PFS的差别并没有达到统计学差异，但是可能OS的差别能达到统计学差异（如下图）。
另外有专家认为也有可能是因为治愈性切除率高，导致OS的显著延长。但是在VOLFI研究中我们却看到FOLFOXIRI+帕尼单抗虽然有效率和治愈性切除术更高，但是OS并没有延长。
因此我们认为，原因可能是贝伐单抗组在后线更多的交叉到抗EGFR治疗所致。因为在PRODIGE 18研究我们看到，贝伐单抗一线治疗后继续跨线使用贝伐单抗，OS优于改用西妥昔单抗，并且在RAS野生型患者中优势更明显。
FIRE-3的研究也提示西妥昔单抗一线治疗进展后改用贝伐单抗的生存时间不如贝伐单抗一线治疗后改用西妥昔单抗。也就是说，如果PARADIGM研究中贝伐单抗组一线治疗后继续跨线使用贝伐单抗，那么帕尼单抗组的OS优势就可能消失？这是不是也是一个蛮有意思的思考！
排版编辑：xiaodong
Takayuki Yoshino. Panitumumab (PAN) plus mFOLFOX6 versus bevacizumab (BEV) plus mFOLFOX6 as first-line treatment in patients with RAS wild-type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from the phase 3 PARADIGM trial. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA1).
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