近年来，多发性骨髓瘤（MM）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗领域取得了很大进展，多种新药问世为患者带来了更好的疗效，但仍有部分MM患者以及DLBCL患者最终都会产生耐药，预后极差，且治疗选择有限。塞利尼索（希维奥®）是全球首个口服型选择性核输出抑制剂（SINE）化合物，通过阻断XPO1功能发挥肿瘤抑制作用，是一种全新作用机制的靶向药，为耐药的MM患者及DLBCL患者提供了新的选择。【肿瘤资讯】特邀四川大学华西医院牛挺教授围绕塞利尼索在这两类患者人群中的应用进展及前景展开精彩解读，详情如下。
医学博士，主任医师，教授，博士生（后）导师
四川大学华西医院血液内科主任
中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组副组长
中国血液病专科联盟副理事长
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委
中国初级医疗保健基金会血液病公益项目专家委员会副主委
中国医药教育协会血液专委会副主委，止血与血栓分会副主委
中华医学会《国际输血及血液学杂志》副总编辑
国家药品监督管理局药品审评中心外聘专家
四川省医学会血液学分会候任主任委员
四川省血液内科医疗质量控制中心业务主任
四川省学术技术带头人
靶向明星靶点XPO1，塞利尼索开辟RRMM、RR DLBCL治疗新路径
牛挺教授：塞利尼索是全球首个口服选择性核输出抑制剂（SINE），可特异性抑制XPO1。塞利尼索通过抑制XPO1以减少核内p53等肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核输出，促进抑癌蛋白在细胞核内的累积，再次活化抑癌蛋白发挥抗肿瘤作用。同时，塞利尼索可下调胞浆内多种致癌蛋白水平，诱导细胞凋亡。综上，塞利尼索主要是从这两个方面的机制发挥其抗肿瘤的重要作用。
从目前获得的研究数据来看，在全球Ⅱ期STORM临床研究中[1]，纳入123例既往接受过中位7线治疗的RRMM患者接受塞利尼索+地塞米松（Xd方案）治疗，数据显示26%的患者获得部分缓解以上（≥PR）的缓解，其中2%为严格意义的缓解（sCR），5%达到了非常好的部分缓解（VGPR），20%为部分缓解（PR）。并且2例CAR-T治疗后复发的患者也获得了PR。此外，39%的患者获得了≥微小缓解（MR）。总人群的中位无进展生存期（PFS）达到3.7个月，中位总生存期（OS）达到8.6个月。
在Ⅲ期临床研究BOSTON[2]中，纳入了402例既往接受过1~3线治疗RRMM患者，对比了塞利尼索+硼替佐米+地塞米松（XVd）和Vd的疗效。研究结果显示，两组中位PFS分别是13.93个月 vs 9.46个月（P=0.0075），显示出统计学差异；中位OS分别是未达到 vs 25个月。两组客观缓解率（ORR）分别是76.4% vs 62.3%（P=0.0012），中位缓解持续时间（DoR）分别是20.3个月 vs 12.9个月，这些数据同样展现出显著的差异。
另外一项全球、多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期临床研究SADAL[3]中，入组的是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，并且这些患者既往接受过2~5线治疗。在入组的127例患者中，采用塞利尼索单药治疗的ORR达到28%，完全缓解（CR）率达到了12%，GCB亚型的患者ORR达到34%，总人群中位DoR超过9个月，并且达到CR的患者中位DoR超过了23个月。这些数据证实了塞利尼索对于接受过至少2种以上的多药联合方案并且不适合进行自体造血干细胞移植的的RR DLBCL患者中具有卓越作用。
在这些临床试验数据的支撑下，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了塞利尼索在RRMM和和RR DLBCL中的适应证。
塞利尼索联合不同药物，有望解决更多RRMM患者治疗难题
牛挺教授：作为一种全新作用机制的小分子靶向药物，临床试验主要探讨了塞利尼索单药或两药或三药联合治疗的应用价值。自塞利尼索正式上市后，国内外均相应的开展了一系列的联合治疗探索，对于复发难治、高危、应用标准治疗无法获得良好获益或因各种因素导致不能耐受高剂量化疗或自体造血干细胞移植的患者，现有数据表明塞利尼索联合多种药物的治疗方案具有良好的有效性和安全性。
目前，多臂1b/2期STOMP研究[4]正在进行。其中，塞利尼索+泊马度胺+地塞米松（XPd）治疗组中，研究初步证实方案的安全性良好。疗效显示，在1期研究确定的RP2D剂量“60mg 每周一次”的剂量下，RP2D患者（n=20）ORR达65%，中位PFS未达到。对于卡非佐米非难治性MM患者，塞利尼索+卡非佐米+地塞米松（XKd）安全性良好，32例患者中ORR达到78%，中位PFS达到15个月。另外，研究[5]还评估了塞利尼索多种组合方案在CD38单抗难治MM患者中的疗效，45例可评估的RRMM患者ORR为51%，四药难治MM患者ORR是47%；所有患者的中位PFS 8.8个月，中位OS 20.4个月。25名接受CD38单抗作为末线治疗的患者中，疗效和该方案类似，ORR 52% vs 45%，中位PFS 8.8个月 vs 9.3个月。该研究显示包括塞利尼索的三联方案在CD38单抗难治患者总耐受性良好，疗效和含CD38单抗疗效可比。
另外，塞利尼索联合R-CHOP和R-ICE等免疫化疗方案的研究也正在进行，前期研究显示疗效良好，结果值得期待。此外，对于多重治疗化疗耐药的患者，化疗有效率低，而塞利尼索联合其它药物组成的“Chemo—free”方案有望达到更好疗效，同时毒性降低，将为患者的疾病控制和生活质量带来积极的影响。
我们也采用塞利尼索治疗了一例年龄77岁的经过BTK抑制剂和利妥昔单抗联合治疗但获益有限的中枢DLBCL患者。结合目前情况来说，该患者病情获得了良好的控制，耐受性也较好。
另外，对于多种治疗后的RRMM和RR DLBCL（包括双打击淋巴瘤），我们也尝试采用塞利尼索单药及联合某些药物进行治疗，患者病情也均获得了良好的控制。因此，对于塞利尼索联合治疗，应用前景广阔，我们对其也充满期待。
持续探索，多点开花，塞利尼索有望为多种实体肿瘤带来治疗新选择
牛挺教授：塞利尼索具有独特的、全新的抗肿瘤机制，通过抑制XPO1发挥抗肿瘤作用，对非血液肿瘤也具有良好的应用前景。
塞利尼索联合伊马替尼治疗进展期胃肠间质瘤，联合帕博利珠单抗治疗结直肠癌，联合紫杉醇治疗晚期实体瘤等研究均已开展，初步结果显示塞利尼索与靶向药物或传统化疗药物联合在上述肿瘤中均显示出治疗潜力。随着首个XPO1抑制剂塞利尼索进入中国，我们期待其能为更多的复发难治性的血液肿瘤患者以及实体肿瘤患者带来福音。
【塞利尼索中国获批适应证】
· 2021年12月，NMPA批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种PI，一种IMiD以及一种抗CD38单抗难治的R/R MM。
【塞利尼索多国获批适应证】
· 美国FDA认证：（2019年7月）四线以上MM患者；（2020年6月）二线以上DLBCL患者；（2020年12月）一线以上MM患者。
· 韩国食品医药品安全部（MFDS）认证：（2021年7月）五线以上R/R MM成年患者及单药治疗三线以上R/R DLBCL成年患者。
· 以色列卫生部认证：（2021年2月）三线以上MM患者；（2021年3月）二线以上DLBCL患者。
· 新加坡卫生科学局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上R/R DLBCL患者。
· 澳大利亚卫生部药品管理局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上DLBCL患者。
注：希维奥®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，适应证为与地塞米松联用，用于治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)。
[1] Chari A, Vogl DT, Gavriotopoulou M, et al. Oral selinexor-dexamethasone for triple-class refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2019;381:727–738
[2] Grosicki S, et al. Once-per-week Selinexor, bortezomib, and dexamethasone versus twice-per-week bortezomib and dexamethasone in patients with multiple myoloma (BOSTON): a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2020;396(10262):1563-1573.
[3]Nagesh Kalakonda, et.al. Selinexor in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (SADAL): a single-arm, multinational, muluticentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2020 Jul; 7(7):e511-e522.
[4] 2021ASCO, Abstract #8018
[5]2021ASCO, Abstract # e20020
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