随着精准治疗的观念深入人心，非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗进展备受瞩目， 其中，针对KRAS突变、以及BRAF、MET等少见突变的研究进展成为关注焦点，并有多项相关研究成果闪耀今年ASCO大会。【医诺学院】联合【肿瘤资讯】特邀同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授和上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授，深入讲解KRAS突变NSCLC治疗的最新进展，并指明探索方向，解析国内指南对于少见突变的更新要点和研发方向。
享受国务院特殊津贴
同济大学附属上海市肺科医院，同济大学医学院肿瘤研究所
CSCO学会任职：执行委员
国际肺癌协会研究会（IASLC）董事会核心成员
CSCO非小细胞肺癌专委会主委
中国医促会胸部肿瘤分会主委
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主委
中国东西部肺癌研究协作组（E-WEST）组长
CSCO肿瘤转化医学专委会候任主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会候任主委
擅长领域/长期从事：肺癌精准治疗、肺癌免疫治疗、肺癌早期诊断、肺癌转化研究
主要成就：上海市领军人才，上海市重中之重呼吸病学重点学科负责人，获各类科研项目资助近20项，包括国家863计划，国家自然科学基金等。牵头或参与大型临床研究30余项，包括OPTIMAL,BEYOND等
文 章：发表论著200余篇，Lancet Oncology, JCO, Lancet Respiratory, Annals of Oncology, JTO, IJC, Cancer等
获 奖：国家科技进步二等奖、上海市科技进步一等奖、中国抗癌协会科技一等奖、华夏医学科技奖一等奖、上海市医学科技奖一等奖、上海好医生
呼吸内科主任
上海交通大学附属胸科医院
中华肺癌学院执行院长
CSCO执委，CSCO肿瘤血管靶向专委会主委
亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主委
上海市领军人才、优秀学科带头人
上海市抗癌协会副理事长
上海市医学会肿瘤靶分子专委会副主委
上海市医师学会呼吸学会副会长
从事呼吸内科临床诊治数十年，具有丰富的肺部肿瘤诊断鉴别经验。擅长肺癌诊断、鉴别诊断、多学科治疗，对肿瘤生物免疫及靶向治疗研究具有特长；目前致力于肺癌的诊断、多学科治疗及肿瘤生物免疫靶向治疗的新技术研究
在New England Journal of Medicine，Lancet Oncology，Journal of Clinical Oncology，JAMA Oncology，Journal of Thoracic Oncology等国际顶级杂志发表多篇文章
国务院特殊津贴获得者。近五年以第一负责人承担国家级课题2项，市级课题4项，局级课题1项。曾获得局级以上各类医学奖项共9项，其中，以第一完成人获得上海市医学科技二等奖1项、上海市医学科技三等奖1项、上海市卫生局科技进步三等奖1项
今年ASCO关于KRAS G12C突变NSCLC有多项报道，您如何看待新药Adagrasib与既往公布Sotorasib、JDQ443等抑制剂的数据？（韩宝惠教授）
KRAS靶点药物的开发历程比较曲折，从过去认为“不可成药”到如今多个药物如Sotorasib，Adagrasib、JDQ443公布数据，可以说取得了较大的治疗性进展。今年ASCO大会，口头汇报了KRAS G12C抑制剂Adagrasib在经治NSCLC人群的最新结果。
Adagrasib在今年ASCO报道的数据显示，ORR为42.9%，DCR为79.5%；中位PFS 6.5个月，中位OS为12.6个月。
对比既往报道的Sotorasib（AMG-510），两项研究的基线基本相似。从疗效数据看，Sotorasib今年AACR公布了2年随访疗效数据，ORR达到40.7%，高于去年ASCO报道的37.1%, DCR和中位PFS分别为83.7%和6.3个月，中位OS为12.5个月，2年OS率为32.5%。
总体来看，两个抑制剂的疗效非常近似。
从安全性数据看，Sotorasib在2021ASCO和2022 AACR更新的两次数据相似，所有AE发生比例约为70%左右，3级及以上AE的发生率约为20%左右；Adagrasib在此次公布116例患者的安全性数据显示，所有治疗相关 AE (TRAE) 的发生率为97.4%，≥3级TRAE为45.7%，2例5级TRAE和8 (6.9%)例患者因TRAE停药。总的来说，Adagrasib的安全性与此前公布的数据相似，只不过严重不良事件的发生比例有所增加（45.7%vs 21%）。相对于Sotorasib而言，Adagrasib在疗效相似的情况下，安全性并无优势。
2022 AACR公布了诺华小分子KRAS G12C抑制剂JDQ443 Phase Ib/II期研究数据，在200mg Bid剂量水平下，JDQ443对KRAS G12C突变阳性NSCLC展示出有潜力的活性，ORR 达57%，DCR达82%。但目前样本量较小，需要进一步扩大样本量进行验证。
您认为针对KRAS G12C突变阳性NSCLC，有哪些可以探索的研究方向？（周彩存教授）
方向一：研发更高效的KRAS抑制剂。Sotorasib（AMG 510）和Adagrasib（MRTX849），ORR 40%左右，PFS 6.5个月，其疗效与其他靶点药物的疗效相比，没有优势，甚至并不优于免疫联合化疗的治疗方案，需要疗效更好的KRAS G12C抑制剂。另外，KRAS其他位点的突变还没有靶向药物，针对KRAS G12D的药物也许会是下一个，相关临床研究正在进行中。从研发角度来讲，G12C到G12D等，逐个突破将是一个漫长的过程，我期待能够研发出一种pan-KRAS抑制剂，针对所有KRAS突变的患者都能有效。
方向二：联合方案用于一线治疗值得期待。尽管针对KRAS G12C突变已经有药物，但是如何将其推入一线治疗，仍然任重道远。因目前单药疗效不理想，可以考虑联合治疗的方案，例如与免疫联合、与化疗联合，也许能获得更好的疗效以用于一线治疗。然而，联合方式的选择需要有充分的依据，需要探明KRAS突变患者的生物学信息，这类患者往往是异质性相当大的一部分人群，并且伴随共突变，例如TP53、KEAP1、STK11等，同时存在MAPK、RTK等通路的活化，这可以作为联合治疗策略的参考。基于此，KRAS G12C抑制剂可以考虑与SHP-2、SOS1、BRAF等抑制剂的联合治疗。另外，有足够的数据表明KRAS突变的患者往往伴随PD-L1的高表达，在临床实践中也发现免疫治疗对KRAS突变的患者有效果，所以KRAS抑制剂与免疫治疗联合也是值得探索的方向。只有联合治疗的疗效明显提升，ORR提高到60%以上，PFS超过1年，才能将这种联合治疗方案应用到一线治疗。
方向三：揭示耐药机制。今年ASCO Bob Li教授的报道也揭示了KRAS抑制剂耐药后存在单突变、双突变、三突变、四突变，但是对于KRAS G12C抑制剂耐药机制仍然知之甚少，而且耐药数据绝大多数来自白种人，亚洲人群的耐药数据极少，这就要求国内专家团结一致，潜心钻研，通过再活检等手段揭示中国肺腺癌患者KRAS G12C抑制剂的耐药机制，根据机制找到克服耐药的新策略。
方向四：开展大样本、随机对照临床试验。目前针对KRAS G12C突变的药物研发，已报道数据看到了有潜力的疗效。但从现阶段看，仍缺乏大样本、随机对照研究数据。据报道，Adagrasib、Sotorasib、JDQ443与多西他赛随机对照的III期临床研究正在进行中，这将有助于确立KRAS抑制剂在晚期NSCLC二线治疗的地位，希望尽早看到相关数据的公布。
总结来说，KRAS可以探索的方向很多，包括在提高疗效方面尝试联合治疗的路线、开发新型的抑制剂分子如pan-KRAS抑制剂等；此外，深入揭示KRAS G12C抑制剂耐药机制，同时了解伴随基因改变及影响，都是需要中国专家重视的研究方向。
韩教授，近日您领导编撰的《中华医学会肺癌临床诊疗指南 2022版》隆重发布，您如何看待肺癌少见突变的治疗现状，及未来的研发方向？（韩宝惠教授）
近日，中华医学会《中华医学杂志》、《中华肿瘤杂志》同步在线发表了《中华医学会肺癌临床诊疗指南 2022版》更新。本次指南的更新纳入了中国专家主导的临床研究结果，也是基于中国患者的临床研究数据的更新。纳入指南的参考标准为国家药监局(NMPA)批准适应症的药物，优先考虑进入了国家医保的药物，以及药物可及性等。
近年来，中国学者发现了大量的循证学证据，每年都有新突破，尤其是在靶向药物治疗领域，既往常见突变取得了较多研究成果。在少见突变领域，值得关注的是，近期，NMPA批准了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变晚期NSCLC的适应症，本次指南也及时更新加入了针对BRAF V600突变NSCLC的达拉非尼联合曲美替尼的标准治疗方案，另外，针对RET突变，ROS1融合阳性NSCLC，也都根据NMPA新批准的适应症对指南进行了更新。相信随着中国专家在少见突变的研究成果逐步获NMPA认可，指南的更新速度也会进一步加快。
对于少见突变靶向治疗，仍然应该是诊断在先，靶向治疗在后，只有发现少见靶点，才能针对性施以相应的靶向治疗。少见突变，在过去很难医治，到现在可以精准的靶向治疗，疗效稳步提升。我认为针对突变十分少见且疗效显著的靶向药物是值得研究的方向，例如：少见的NTRK突变，在肺癌的发病率只有千分之一，但研究的初步数据十分惊艳。我期待越来越多的少见突变靶向药物能及时获得NMPA批准，同时在临床指南更新，惠及更多患者。
周教授，既往看到您的团队曾凭借“肺癌精准诊疗关键技术研究与推广应用”项目荣获国家科技进步二等奖，随着BRAF，KRAS和MET等多个少见突变药物获批，您认为如何更加优化少见突变的检测和治疗策略？（周彩存教授）
近几年来肺癌领域的进步，主要体现在对少见、罕见靶点的研究成果，针对BRAF V600E突变、MET14外显子跳跃突变、KRAS G12C突变都有相应的靶向药物问世，虽然针对少见靶点研发出了新的药物，但是面临的首要问题就是需要检测出少见突变，如何找到少见靶点，有以下几个要求：第一，对肿瘤专家的要求是需要活检取得标本，建议尽量取组织，其次是胸水、心包积液，如果都取不到的话，可以考虑取外周血，但是会存在检测敏感性低的问题。第二，国内外都强调多基因检测，就是有药物的靶点一次性检测，现在有国内检测企业开发出了“十一合一”的检测试剂盒，可以通过PCR的方法，几个小时就可以拿到检测报告；另外，NGS检测也是可以选择的方法。第三，不仅要在治疗前进行基因检测，在耐药的时候也要做活检，这样才能进行更多的转化研究，揭示耐药机制，为药物研发提供方向。
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