近年来抗HER2靶向药物领域涌现了众多新型药物，为HER2阳性乳腺癌患者提供了新的治疗策略。但与此同时，新型药物的出现对于传统的分子分型也提出了挑战，HER2低表达的概念打破了以往HER2状态“非阳即阴”的定义。ASCO 2022 HER2乳腺癌治疗又有哪些新进展，本文特邀安徽省肿瘤医院潘跃银院长和郝莉医生为大家详细解读。
郝莉
中国科学技术大学附属第一医院
博士 肿瘤化疗科主治医师
一、HER2低表达乳腺癌的治疗
1.1 HER2低表达乳腺癌的占比
《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南2022版》和《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》都将HER2低表达(HER2-low)定义为免疫组织化学(IHC)1+或IHC2+且原位杂交(ISH)检测阴性1-2。乳腺癌中HER2-low占比45%-55%3。根据激素受体(HR)状态分层，80.8%为Luminal型，19.2%为三阴性乳腺癌。激素受体阳性患者HER2-low占比65.4% (IHC1+43.8%，IHC2+21.6%），三阴性乳腺癌患者HER2-low占比36.6% (IHC1+26.8%，IHC2+9.8%)4。
1.2 HER2-low乳腺癌患者既往治疗方案
HER2-low乳腺癌患者通常按照激素受体阳性(HR+)和三阴性乳腺癌的方案进行治疗。
2014年FDA授予NeuVax治疗HER2-low早期乳腺癌(包括三阴性乳腺癌)患者快速通道资格。NeuVax（Nelipepimut-S，NPS，E75）是一种基于肽的癌症免疫疗法，来源于HER2蛋白的一种免疫原性肽，与免疫佐剂粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合应用能够引起强大的抗HER2免疫应答。NeuVax+曲妥珠单抗vs曲妥珠单抗辅助治疗HER2-low乳腺癌患者的Ⅱb期结果显示，HER2-low患者24月DFS率(89.8%vs83.8%)，但两组差异无统计学意义5。
既往抗HER2靶向治疗HER2-low乳腺癌患者Ⅱ-Ⅲ期临床研究结果显示，曲妥珠单抗6和拉帕替尼7并未带来额外获益(p=0.85和p=0.88)、帕妥珠单抗8和T-DM19治疗虽然带来额外获益，但帕妥珠单抗TTP仅为43-44天，T-DM1 PFS仅为2.6月。
1.3 新型抗HER2靶向抗体偶联药物(ADC)治疗HER2-low乳腺癌
T-DXd是一种新型靶向HER2的抗体偶联药物，将人源HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂（DXd）链接，特异性连接子可被肿瘤细胞中的组织蛋白酶特异性切断，释放拓扑异构酶1抑制剂，通过旁观者效应杀死靶细胞邻旁周边癌细胞。
今年ASCO报道的DESTINY Breast04 Ⅲ期临床研究10，是全球首个针对HER2低表达转移性乳腺癌的重磅研究。纳入了HER2低表达、既往内分泌治疗后耐药且至少接受过1～2线化疗的不可手术切除、和/或复发转移性乳腺癌患者，共有557例按照(IHC1+vsIHC2+，化疗1线vs2线，HR+vsHR-)分层后随机2:1分为T-DXd和研究者自选(卡培他滨、吉西他滨、紫杉醇和白蛋白紫杉醇)治疗，主要终点为HR+患者PFS。
T-DXd组中位治疗8.2月(0.2-33.3)，TPC中位治疗3.5月(0.3-17.6)，结果显示T-DXd治疗转移性HER2-low乳腺癌患者疗效优于TPC，PFS(9.9月vs5.1月)，OS(23.4月vs16.8月)，差异有统计学意义。
T-DXd治疗转移性HR+ HER2-low乳腺癌患者疗效优于TPC，PFS(10.1月vs5.4月)，OS(23.9月vs17.5月)，差异有统计学意义。
T-DXd治疗转移性HR- HER2-low乳腺癌患者疗效亦优于TPC，PFS(8.5月vs2.9月)，OS(18.2月vs8.3月)，差异有统计学意义。
T-DXd治疗HER2-low乳腺癌患者客观缓解率优于TPC，其中HR+患者客观缓解率ORR(52.6% vs 16.3%)，HR-患者客观缓解率ORR(50% vs 16.7%)。
T-DXd治疗HER2-low mBC Ⅰ期临床研究的成功，引发HER2-low乳腺癌治疗研发热潮，其他新型抗HER2靶向抗体偶联药物如SYD985、RC48和MRG002治疗HER2-low Ⅰ期探索性临床研究结果已陆续发布，结果见表。
注：MAB802是一种重组人源化的单克隆抗体，与曲妥珠单抗有相同的氨基酸序列，但为高岩藻糖基化，具有较低的ADCC效应。
二、HER2阳性乳腺癌的治疗新进展
2.1 HER2+乳腺癌辅助强化维持治疗
GP2是一种MHC I类九个氨基酸长肽（IISAVgil），来自Her-2/neu跨膜结构域的一个片段（氨基酸654-662），与HLA-A2分子结合可激活CD8细胞毒性T淋巴细胞。一项Ⅱb期临床研究，纳入96例淋巴结阳性或高危淋巴结阴性HER2(1+-3+)的早期乳腺癌患者，随机1:1分为GP2+GM-CSF和GM-CSF治疗。GP2初级免疫为期6个月，每3-4周皮内注射一次，6月内若无进展视为有效，继续每6个月一次，4次强化治疗。结果显示：IHC3+患者5年DFS100%。早期研究证明注射部位反应(ISR)与延迟型超敏反应密切相关，强化治疗期间GP2组ISR虽然低于初级免疫时期的92.1mm，但高于对照组(70.1mm vs 60.5mm)14。
目前HER2+晚期乳腺癌一线标准治疗仍为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类药物，CLEOPATRA研究曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛一线治疗HER2+ABC，ORR为80.2%，PFS为18.5月15。PERUSE研究曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类药物(多西他赛、紫杉醇、白蛋白紫杉醇)一线治疗HER2+ABC，ORR79%，PFS为20.7月，其中多西他赛组PFS 19.4月，OS 66.5月16。
今年ASCO报道了一种人源化IgG HER2靶向双特异性抗体-Zanidatamab(ZW25)，它可同时结合曲妥珠单抗结合域ECD4和帕妥珠单抗结合域ECD2。ZW25+多西他赛的Ⅰb/Ⅱ期临床研究，纳入24例既往未接受治疗的HER2+晚期乳腺癌患者，按照ZW25治疗剂量分为30mg/kg组和1800mg组，主要终点为ORR，次要终点PFS等。结果显示ZW25+多西他赛一线治疗HER2+ABC，ORR90.5%，6月PFS率为95.2%17。
2.3 HER2+晚期乳腺癌二线治疗
DESTINY-Breast03研究18，纳入524例既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2+晚期乳腺癌，随机1:1分为T-DXd和T-DM1治疗，主要终点为PFS。
DESTINY-Breast03研究结果于2021年SABCS大会公布，结果显示T-DXd优于T-DM1(12月PFS率 75.8% vs 34.1%，HR 0.28，95%CI：0.22-0.37，P=7.8×10-22)，国外乳腺癌指南已将T-DXd推荐为HER2+晚期乳腺癌二线标准治疗。
今年ASCO会议报道了DESTINY-Breast03安全性随访数据19，T-DXd vs T-DM1两组不良事件发生率相似(99.6%vs95.4%)，主要为血液学和胃肠道不良事件。与停药相关AE T-DXd组高于T-DM1(14.8%vs7.3%)。T-DXd中位治疗时间16.1月(0.7-33.0)，T-DM1中位治疗时间6.9月(0.7-28.5)，经剂量暴露调整后，T-DXd≥3级AE(0.42vs0.7)和SAE(0.17vs0.27)发生率低于T-DM1组。
治疗方案更改相关AE，T-DXd组发生时间更迟一些。其中T-DXd组中断治疗相关TEAE首发时间为第224天，而T-DM1为147天。T-DXd组首次减量相关TEAE首发时间为第96天，而T-DM1为19天。T-DXd常见血液学AE为中心粒细胞减少(首发时间=64天)和白细胞减少(首发时间=74.5天)。T-DM1常见血液学AE为血小板减少(首发时间=8天)。
剂量暴露调整后，治疗相关ILD/肺病多为1-2级AE，4-5级AE为0，发生ILD/肺病的大部分患者仍在治疗随访中，并没有因此不良事件而退出研究。
2.4 HER2+晚期乳腺癌后线治疗
HER2+晚期乳腺癌后线治疗方案众多，如马吉妥昔单抗+化疗、曲妥珠单抗+化疗、TKI+化疗、ADC(如 T-DM1、RC48、SYD985等)等。今年ASCO报道一个新的靶向HER2抗体偶联物-A166，A166通过可裂解缬氨酸-丝氨酸linker将新型毒素分子(Duo-5，微管蛋白抑制剂)定点偶联至HER2单抗(曲妥珠单抗)。A166用于HER2阳性晚期乳腺癌后线治疗Ⅰ期研究，纳入58例既往接受≥2线治疗的HER2+晚期乳腺癌患者，按照剂量分为两组，主要终点为ORR。结果显示4.8mg/kg组 Best ORR为73.9%，PFS为12.3月20。
江淮名医
中国科学技术大学附一院 主任医师，二级教授 博士生导师 江淮名医
安徽省肿瘤医院副院长
肿瘤学国家重点专科建设负责人
安徽省恶性肿瘤免疫治疗研究中心负责人
药物临床研究机构执行主任
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
CSCO转化医学专委会副主任委员
CSCO心脏安全专委会副主任委员
CSCO肺癌专家委员会常委
中国医师学会肿瘤多学科专委会常委
中国医师学会肿瘤分会全国委员
国家卫健委药物监测委员会委员
国家癌症中心乳腺癌专家委员会成员
国家卫健委能力建设与继续教育专委会委员兼乳腺组副组长
安徽临床肿瘤学会理事长
安徽省医学会肿瘤学分会候任主委
安徽省抗癌协会副理事长
安徽省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员等
获安徽省科技进步一等奖，以第一或通讯作者发表SCI100余篇
HER2阳性乳腺癌占全部乳腺癌的15%-20%，随着抗HER2靶向药物的不断发展，使得此类患者的生存及预后得到显著改善。一直以来，抗HER2治疗都是基于阳性或阴性的标准进行选择，而乳腺癌中大概45%-55%为HER2低表达3，这类乳腺癌通常被归为激素受体阳性HER2阴性或三阴性乳腺癌中，传统的抗HER2治疗对HER2低表达人群治疗几乎无效。随着近年来研究的深入，发现HER2低表达乳腺癌的生物学行为和预后与HER2不表达乳腺癌之间存在差异，提示HER2低表达可能是乳腺癌的一个独立亚型，需要对此类人群进行区分并采取相应的治疗策略。
乳腺癌领域的重磅研究DESTINY Breast04在今年ASCO会议全体报告中首次公布结果，它是全球首个针对HER2低表达晚期乳腺癌的III期临床试验，其结果显示：无论在HR+组还是在全人群组，与传统化疗相比，T-DXd治疗HER2低表达mBC患者在PFS和OS上均取得了显著提高，其疗效及安全性值得肯定，给HER2低表达乳腺癌患者的治疗带来曙光，是具有里程碑意义的关键研究。
近年来靶向HER2的抗体偶联药物ADC药物的涌现，使得HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局发生改变。2013年FDA批准首个乳腺癌治疗ADC药物, 曲妥珠单抗-美坦新偶联物(T-DM1)，它是指南推荐的HER2阳性晚期乳腺癌二线标准治疗。其ADC靶向抗体与靶细胞抗原结合，通过内吞作用内化在溶酶体中降解释放细胞毒性载荷，最后导致靶细胞凋亡。而同样作为靶向HER2的新生代ADC类药物T-DXd，利用其特有的ADC技术，连接子不但在血液中表现出良好的稳定性，而且可以被肿瘤细胞中的组织蛋白酶特异性切断，从而保证化疗药物在癌细胞中的释放。DXd具有很强的细胞膜渗透能力，旁观者效应可进一步杀伤靶细胞邻旁癌细胞。既往DESTINY Breast03的研究数据已证实，在经过抗HER2治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，T-DXd较T-DM1可显著改善患者的PFS，由此建立了HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的新标准。今年ASCO报道DESTINY Breast03研究安全性随访数据结果，T-DXd vs T-DM1两组不良事件发生率相似，剂量暴露调整后T-DXd≥3级不良事件低于T-DM1，间质性肺炎/肺病不良事件主要为1-2级，安全可控。
除此之外，今年ASCO会议也报道了HER2阳性乳腺癌治疗方面的其他研究，也取得了突破性进展。HER2靶向双特异性抗体Zanidatamab(ZW25）联合多西他赛的ⅠB/Ⅱ期研究结果亮眼，晚期一线治疗ORR高达90.5%，就目前研究数据看，其ORR已超越CLEOPATRA研究和PERUSE研究中双靶联合紫杉类药物的ORR，疗效十分具有前景，未来生存数据令人期待。HER2阳性晚期乳腺癌后线治疗中，靶向HER2的抗体偶联物新药A166，其研究结果也同样令人惊喜，既往接受4线抗HER2治疗后再接受A166治疗的客观缓解率达73.9%，PFS高达12.3月。由此可见，HER2乳腺癌的治疗或许已经开始进入ADC治疗时代。而针对三阳性乳腺癌的MUKDEN 0121研究，是第一个在三阳性乳腺癌患者中探索全口服、免化疗方案的新辅助研究，纳入了来自中国12家医院的患者共61例，结果显示使用吡咯替尼+来曲唑+达尔西利的新辅助治疗方案，其pCR率与标准化疗加双重HER2阻断相当，具有良好的疗效和可管理的毒性，为三阳性乳腺癌新辅助治疗提供了新的思路。相信未来越来越多的新药临床研究，以及多种治疗方案的全面布局，会给HER2乳腺癌患者的治疗带来无限生机！
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