郑州大学第一附属医院开展了一项比较DDGP方案与SMILE方案治疗新诊断进展期ENKL的研究，2016年初步结果表明，与SMILE相比，DDGP方案可改善PFS和OS，且耐受性更好。近日该研究的最新结果发表于JAMA Oncol杂志，再次表明DDGP方案具有显著的生存优势和更好的耐受性，这对于疗效欠佳的进展期ENKL具有重要意义。JAMA Oncol杂志同期发表社评，进一步肯定了DDGP方案的疗效，应将其作为ENKL的标准一线治疗选择。
郑州大学第一附属医院肿瘤大内科主任
中华医学会肿瘤学分会常委
中国医师协会肿瘤分会常委
中华医学会肿瘤学分会转化医学专业组长
CSCO中国淋巴瘤联盟副主委
中国老年学会血液肿瘤委员会淋巴瘤分委会副主任
中国精准医学血液病专业委员会副主委
河南省医师协会肿瘤分会会长
河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任
河南省科技厅杰出人才
承担国家自然科学基金3项、省级和厅级科研项目19项，发表学术论文183篇（SCI文章86篇）,获省级科技奖6项。
研究背景
结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤（ENKL）以EB病毒感染为特征，男性多发，常侵犯鼻腔、鼻咽、鼻窦和其他中线结构，一些ENKLs甚至可发展为噬血细胞综合征，预后不良。局限期ENKL通常对放疗敏感，同步放化疗使得局限期ENKL的5年总生存（OS）率增至72%-74%。进展期ENKL进展迅速，预后差于局限期ENKL，化疗是主要治疗方法。传统CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）方案对ENKL无效，因肿瘤细胞中P糖蛋白过度表达导致多药耐药。进展期ENKL的2年OS率2010年前仅30.3%，2010年后为40.5%。
越来越多证据表明，含门冬酰胺酶方案对ENKL有更好疗效，因其不受P-糖蛋白影响。2011年，一项2期研究表明，SMILE方案（地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-门冬酰胺酶和足叶乙甙）治疗新诊断的IV期、复发或难治ENKL，较CHOP 样方案有更高缓解率、更长OS和无进展生存（PFS），但92%患者发生4级中性粒细胞减少，限制了SMILE的应用。临床需要新的高效低毒方案。
2011年针对初治III/IV期ENKL的新型化疗方案DDGP（地塞米松、顺铂、吉西他滨和培门冬酶）问世。同时也有更多研究探索了含L-门冬酰胺酶的化疗方案，如AspaMetDex（L-门冬酰胺酶、甲氨蝶呤和地塞米松）、IMEP-L-asp（异环磷酰胺、甲氨蝶呤、足叶乙甙、强的松龙和L-门冬酰胺酶）、P-GEMOX（培门冬酶、吉西他滨和奥沙利铂），这些方案的完全缓解率45%-66%。此外一些研究表明，进展期ENKL可能获益于自体造血干细胞移植，然而移植前化疗达到完全缓解（CR）至关重要，是移植预后的独立危险因素。目前，造血干细胞移植尚未成为标准治疗。一些研究表明，免疫检查点抑制剂和靶向CD30治疗对部分复发难治ENKL有效，对新诊断的进展期ENKL疗效的研究有限。
尽管ENKL的治疗方案和策略很多，但相关研究均为小规模的单臂研究，招募的患者既有新诊断患者，也有复发难治患者。因此需要进一步评估何种联合治疗是初治进展期ENKL的最佳选择。
研究方法
这是一项开放式、多中心、随机临床研究，旨在比较DDGP与SMILE治疗新诊断进展期ENKL的疗效和安全性。2011年1月至2019年2月，中国12家医院参与研究。患者年龄14~70岁，新诊断为III/IV期ENKL，ECOG为0~2。随机分入DDGP组或SMILE组，每21天1周期，共6个周期。主要终点是PFS，次要终点包括总缓解率和OS率以及不良事件（AEs）。
研究结果
87例患者随机分组，80例接受了治疗（DDGP组40例，SMILE组40例），中位（IQR）年龄43（12）岁，51例（64%）为男性，二组基线特征相似。
中位随访41.5个月，DDGP组的中位PFS仍未达到，SMILE组6.8个月（HR，0.42；95%CI，0.23~0.77；P=.004），DDGP组的中位OS仍未达到，SMILE组75.2个月（HR，0.41；95%CI，0.19-0.89，P=0.02）。DDGP组3年PFS率和5年OS率均高于SMILE组（3年PFS为56.6%和41.8%；5年OS为74.3%和51.7%）（图1）。DDGP组的总缓解率高于SMILE组（90.0%和60.0%；P=0.002）（表1）。
图1 二组的PFS和OS
表1 二组的治疗缓解率
SMILE组的3/4级血液学毒性多于DDGP组（白细胞减少85.0%和62.5%；中性粒细胞减少85.0%和65.0%）。
研究讨论
2006年Yong等报道，L-门冬酰胺酶有可能成为CHOP治疗失败ENKL的挽救方案。法国研究小组的前瞻性2期研究中，19例复发难治ENKL给予AspaMetDex治疗，61%达CR。另有研究显示，P-GEMOX对ENKL有更好的耐受性和疗效。中国的另一项多中心研究采用吉西他滨、奥沙利铂和培门冬酶治疗35例新诊断的III/IV期、复发难治ENKL，ORR为80.09%，2年OS率64.78%。SMILE的1期研究中，6例ENKL有4例客观缓解，3例CR，然而SMILE方案可致严重骨髓抑制，增加感染风险，限制了其进一步应用。
DDGP方案于2010年成功治疗了1例复发难治进展期ENKL患者。进一步队列研究显示，12例新诊断ENKL采用DDGP治疗，8例CR，3例PR，ORR为91%，主要AEs为血液学毒性，3/4级骨髓抑制24.8%，但无患者因AEs停止治疗。另一项回顾性研究纳入17例DDGP治疗的复发难治ENKL，ORR为88.2%，1年OS率和PFS率82.4%和64.7%。这些初步研究表明，DDGP对初治或复发难治ENKL均有更好疗效。
既往多数含门冬酰胺酶方案的研究都是单臂或是回顾性质，不同研究中的方案组合不同，亦无随机对照多中心研究。因SMILE方案对ENKL有效，故作为本研究的对照方案。本研究于2011年启动，旨在为新诊断的进展期ENKL提供可用的治疗选择。2016年报告了令人鼓舞的初步结果，与SMILE相比，DDGP治疗新诊断的进展期ENKL有更多生存获益（1年PFS率86%和38%，P=0.006；2年OS率为74%和45%，P=0.03）。DDGP组的CR率和ORR同样优于SMILE（CR率为71%和29%，P=0.005；ORR为95%和67%，P=0.02)。本文报告了该研究的最终结果，与SMILE相比，DDGP方案具有显著的生存优势和更好的耐受性，DDGP组的中位PFS显著高于SMILE组（未达到和6.8个月，P=0.004），中位OS远优于SMILE组（未达到和75.2个月，P=.02）。SMILE组的死亡率（17.5%）高于DDGP组（2.5%）。2期研究中，SMILE方案每28天1次，根据我们的实践，一些患者在进入下一个化疗周期前会出现疾病进展，故将化疗间隔从4周缩短到3周，未发现新的安全性事件。二组多数治疗相关毒性都可耐受。DDGP组10例死亡，1例（脑出血）可能与治疗有关。SMILE组18例死亡，7例可能与治疗有关（6例感染，1例脑出血）。
就不良反应而言，尽管DDGP组患者有3/4级贫血，但可控且不影响化疗，而SMILE组3/4级白细胞减少、中性粒细胞减少、过敏和粘膜炎发生率较高，对后续治疗影响较大。由于鼻ENKL及大剂量甲氨蝶呤所致粘膜损伤，多数患者易发生上呼吸道粘膜炎症和溃疡，影响了化疗顺利进行。由于SMILE组治疗相关死亡率较高，化疗后不良反应的治疗和加强保护措施尤为重要。
这项研究明确显示，DDGP与SMILE相比，总缓解率提高，具有更好的PFS率和OS率，更重要的是耐受性更好，DDGP组86%患者完成6个周期治疗，SMILE组只有65%患者完成6个周期治疗，DDGP组3/4级白细胞减少、中性粒细胞减少、过敏反应和粘膜炎发生率较低，治疗相关死亡率更低。虽然这项研究存在一些局限性（无生长因子使用记录，SMILE方案21天1周期），但并不妨碍DDGP代表着ENKL一线治疗的重大进展，而且二组的基线EBV DNA血浆拷贝数无差异，表明结果的改善并非是基线疾病负荷差异所致。如果研究能够报告治疗期间的EBV拷贝数变化，将有助于更好的比较二种方案治疗后的病毒动力学和最小残留疾病的差异。
鉴于EBV在ENKL中的重要作用，可将靶向EBV作为改善预后的主要靶点，如下几种靶向EBV的治疗策略颇有前景：
EBV特异性T细胞已成功用于治疗造血干细胞移植后的EBV相关并发症；
免疫调节药物泊马度胺可逆转EBV感染的NK细胞系的免疫标志物ICAM-1和B7-2的下调，可考虑作为ENKL治疗的补充；
STAT3突变驱动PD-L1过表达在ENKL中很常见，抗PD-1治疗在复发难治疾病中显示出良好反应率。
总之，临床实践中应考虑将DDGP作为ENKL的标准一线治疗选择，尤其是可从降级治疗获益的患者，如老年人或有并发症的患者。
Wang X, Zhang L, Liu X, et al. Efficacy and Safety of a Pegasparaginase-Based Chemotherapy Regimen vs an L-asparaginase-Based Chemotherapy Regimen for Newly Diagnosed Advanced Extranodal Natural Killer/T-Cell Lymphoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022;10.1001/jamaoncol.2022.1968. doi:10.1001/jamaoncol.2022.1968
Lurain K, Uldrick TS. De-escalating Chemotherapy for Advanced Extranodal Natural Killer/T-Cell Lymphoma: A Step Toward Improved Treatment of a Rare Virus-Associated Cancer. JAMA Oncol. 2022;10.1001/jamaoncol.2022.1713. doi:10.1001/jamaoncol.2022.1713
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