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【希药新鲜说】赵维莅&李建勇教授：DLBCL精准治疗之路，塞利尼索带来治疗新选择，其联合治疗方案前景广阔

2022年06月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴瘤亚型，发病率占成人非霍奇金淋巴瘤(NHL)的30%～40%。DLBCL在临床、分子遗传学及免疫表型等方面具有高度异质性。既往R-CHOP方案是治疗DLBCL的“金标准”，但对于R-CHOP方案耐药或使用后出现复发进展的DLBCL患者，可选择的治疗方案十分受限。塞利尼索（商品名：希维奥^®）基于创新作用机制为这类复发难治性DLBCL患者的治疗开辟了新的道路。新药层出的时代，DLBCL精准治疗将何去何从？如何在现有治疗下为患者选择最合适的治疗方法？对于复发或难治患者，治疗路在何方？本期【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授以及南京医科大学第一附属医院李建勇教授为我们进行深入解读，以飨读者。

赵维莅

教授、主任医师、博士生导师

国家杰出青年科学基金获得者
教育部长江学者特聘教授
科技部万人计划领军人才
百千万人才工程国家级人选
上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长
上海血液学研究所常务副所长
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科常务副主任
中华医学会血液学分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长
中国病理生理学会理事
中国实验血液学会秘书长、常委
中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席

致力于淋巴细胞恶性疾病的临床和基础研究，以通讯/第一作者在《CANCER CELL》、《NATURE GENETICS》、《BLOOD》、《MOLECULAR CANCER》、《SIGNAL TRANSDUCT TARGET THER》、《J HEMATOL ONCOL》、《LANCET HAEMATOL》、《CLIN CANCER RES》等国际权威杂志发表文章100余篇，总影响因子超过940分。相关成果获国家科技进步二等奖，教育部自然科学一等奖、科技进步一等奖和华夏医学科技奖一等奖（第一完成人）、中国青年女科学奖和上海市自然科学牡丹奖。获国家发明专利6项，主持国家863 重大项目、国家自然科学基金和省部级重点项目多项。

李建勇

血液科主任、博士生导师、博士后合作导师

江苏省人民医院浦口慢淋中心
中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员，第五届名誉主任委员、淋巴瘤学组组长
中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长
CSCO中国淋巴瘤联盟副主席
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
江苏省老年医学会血液学分会主任委员
江苏省医师协会血液科医师分会候任会长
江苏省医学会血液学分会前任主任委员
南京医学会血液学分会主任委员
中国医师协会整合血液病学专业委员会副主任委员
中国免疫学会血液免疫分会常委

DLBCL的治疗现状与未满足的临床需求

赵维莅教授：侵袭性B细胞淋巴瘤是一组恶性程度较高的淋巴瘤，在中国发病率很高，其中最为常见的就是DLBCL。在临床治疗中，以R-CHOP为一线治疗标准的免疫化疗方案对于大部分（2/3）尤其是低危患者而言有效率较高，患者通常能获得很好的预后。但对于高危患者疗效很差，特别是单用化疗方案时，既往发现在二、三线治疗后，几乎对患者无效。因此，改变治疗策略非常重要。随着我们对靶向药物的不断研发与应用，目前DLBCL的治疗已从免疫联合化疗时代进入靶向治疗时代。以靶向药物的作用机制为导向或以疾病的发病机制为驱动的靶向治疗方案也逐渐成为了现在颇具应用前景的研究方向。近年来小分子靶向药物的治疗也取得了新的进展，如新靶点和衍生小分子化合物的开发和研究。针对新的抗癌机制研发了核输出蛋白（XPO1）抑制剂、BCL-2抑制剂等。因此如果能为患者进行个体化治疗，寻找到最合适的靶向治疗或细胞治疗药物，便有望早日实现DLBCL患者的临床治愈。

李建勇教授：DLBCL是NHL最常见的类型，具有高度的侵袭性和异质性。目前标准一线治疗方案为R-CHOP方案，然而该方案的治愈率仅为50%~60%，这就意味着仍然会有40%~50%的患者出现难治或者疾病复发的问题。对于这部分复发或难治的患者，目前标准的二线治疗方案为以CD20单抗为基础的挽救治疗。尽管近年来出现了包括嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗在内的新的治疗方法，但是对于那些挽救治疗无效、其他原因不适合挽救性化疗序贯自体造血干细胞移植（HSCT）、以及移植治疗后再次复发的患者，预后仍然很差。此外，CAR-T细胞疗法昂贵的医疗费也让许多患者望而却步。以上都是目前临床上亟待解决的难题，迫切需要更多有效的新型疗法。

创新靶向治疗药物，塞利尼索为DLBCL患者带来更多治疗选择

赵维莅教授：塞利尼索是全球首个针对肿瘤治疗全新机制的口服选择性核输出抑制剂（SINE）；通过抑制XPO1，促使肿瘤抑制蛋白和其它生长调节蛋白的核内储留和活化，并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平，诱导肿瘤细胞凋亡。从现有的研究中我们可以看到塞利尼索可以单药应用，也可以和化疗药物和PD-1抑制剂产生协同作用，因此包含塞利尼索的治疗方案或许是未来探索的热门方向。首先是SADAL研究，这是一项多中心、单臂、开放标签，针对塞利尼索单药治疗R/R DLBCL的注册试验。试验结果显示，塞利尼索治疗总人群ORR达28%，且对于生发中心B细胞(GCB)样型患者疗效更优，ORR达34%。这也为临床治疗提供了新思路，我们知道不同靶向药物对于GCB型、ABC型等DLBCL亚型具有不同的治疗效果，因此可探索不同靶向药物的联合疗法。

此外，由国内外专家共同参与、正在进行中的全球性多中心随机研究——XPORT-DLBCL-030试验，旨在探讨塞利尼索联合R-GDP（XR-GDP）在R/R DLBCL患者中的疗效及安全性。目前该研究正在积极入组中，我们期待其能早日完成入组，尽早的向我们展示出积极的试验结果。我们相信未来随着对塞利尼索研究的不断深入，对靶向治疗作用机制的充分把握，含塞利尼索的治疗方案能为 DLBCL患者带来更好的治疗效果，进一步提高患者的生存获益。

李建勇教授：核输出蛋白1（XPO1）在DLBCL患者中高表达，且预示着不良预后。塞利尼索是首个选择性XPO1抑制剂，可使肿瘤抑制蛋白再活化。在刚刚所提到的SADAL研究中，纳入的是127例既往接受过2~5线治疗、在自体干细胞移植后进展或不适合自体干细胞移植的成人患者。试验结果显示所有患者总体缓解率（ORR）达28.3%，完全缓解率（CR）为12%，GCB型患者ORR达34%。总人群中位缓解持续时间（DOR）为9.3个月，其中CR患者DOR可达23个月。基于该研究结果，美国FDA已于2020年批准塞利尼索作为单药治疗难治复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者。此外，在SADAL研究中，对于高龄和肾功能不全的患者，不需要进行药物剂量的调整，且无论患者年龄、身体状态如何，塞利尼索的疗效表现及不良事件的发生率均相当。因此对于年龄较大、肾功能不好的患者，塞利尼索也具有很大的治疗潜力。

另一项研究评估塞利尼索联合R-CHOP方案用于NHL一线治疗的Ⅰ期研究中，共入组12例新诊断的NHL患者，其中包含10例DLBCL。研究结果显示，患者总体缓解率为100%，CR率为90%，该联合疗法疗效显著，值得进一步的临床研究探索。

DLBCL分子靶向治疗是未来的趋势

赵维莅教授：DLBCL是我们对于淋巴瘤研究的重要窗口，代表了我们在淋巴瘤中对分子异质性的探索。未来将以DLBCL的探索之路为方向，继续探索淋巴瘤其它亚型的治疗方案，如外周T细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤等。即根据每个疾病不同的发病机制，针对性的使用相应的靶向治疗药物使患者迅速获得完全缓解。此外，包括DLBCL在内的侵袭性B细胞淋巴瘤有个非常大的特点，即患者如果在确诊后的两年内能得到很好的疾病控制，得到非常好的治疗缓解，那该患者整体的生活治疗可能回归常人状态。因此，患者是否能在患病早期通过靶向治疗获得长期生存或长期疾病缓解非常重要。希望未来在专家学者的共同努力下，基于这样的创新理念，对患者早诊早治，最终共同战胜淋巴瘤！

塞利尼索未来研究方向展望

李建勇教授：双特异性抗体、CAR-T细胞疗法、小分子靶向药物以及PD-1单抗等各类新药的问世均使复发难治性DLBCL患者的预后得到了显著改善。在SADAL研究中，塞利尼索单药治疗整体ORR达28.3%，CR率为12%，说明塞利尼索单药有效率可观。未来可继续探索以塞利尼索为基础，联合其他新药如BTK抑制剂、PD-1单抗等的联合治疗方案。此外，基于目前CAR-T细胞疗法能带来40%的长期生存率，因此塞利尼索联合CAR-T的治疗方案也有望为DLBCL患者带来新的治疗选择，这非常值得期待！

关于塞利尼索

【塞利尼索中国获批适应证】

· 2021年12月，NMPA批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种PI，一种IMiD以及一种抗CD38单抗难治的R/R MM。

【塞利尼索多国获批适应证】

· 美国FDA认证：（2019年7月）四线以上MM患者；（2020年6月）二线以上DLBCL患者；（2020年12月）一线以上MM患者。

· 韩国食品医药品安全部（MFDS）认证：（2021年7月）五线以上R/R MM成年患者及单药治疗三线以上R/R DLBCL成年患者。

· 以色列卫生部认证：（2021年2月）三线以上MM患者；（2021年3月）二线以上DLBCL患者。

· 新加坡卫生科学局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上R/R DLBCL患者。

· 澳大利亚卫生部药品管理局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上DLBCL患者。

注：希维奥®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，适应证为与地塞米松联用，用于治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)。

参考文献

[1]Nagesh Kalakonda ；Selinexor in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (SADAL): a single-arm, multinational, multicentre, open-label, phase 2 trial; Lancet Haematol. DOI: 10.1016/S2352-3026(20)30120-4

[2]Seymour EK,Khan HY,Li YW,et al.Selinexor in Combination with R-CHOP for Frontline Treatment of Non-Hodgkin Lymphoma: Results of a Phase Ⅰ Study.Clin Cancer Res.2021 Jun 15;27(12):3307-3316.doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-4929.

责任编辑：Elva
排版编辑：YJK

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2022年06月27日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

DLBCL精准治疗之路，塞利尼索带来治疗新选择，其联合治疗方案前景广阔