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“魔法子弹”维布妥昔单抗在淋巴瘤中的治疗优势

2022年05月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

ADC的起源可以追溯到一个多世纪以前，德国医生和科学家Paul Ehrlich提出了通过靶向剂将细胞毒性药物选择性递送至肿瘤的概念，并且创造了“Magic Bullet”一词来描述他的愿景。“Magic Bullet”中文的字面意思是“魔法子弹”，今天我们就来详解何为“魔法子弹”ADC药物？以及“魔法子弹”ADC药物是如何击败肿瘤细胞的。

作为创新药的“魔法子弹”如何组成^[1]？

ADC三大组件成就威力子弹

抗体-药物偶联物(Antibody–drug conjugates，ADC) 是一种免疫偶联物，由化学接头与细胞毒性药物连接的单克隆抗体组成，旨在利用单克隆抗体 (mAb) 的特异性，将强效细胞毒性药物选择性地递送至表达抗原的肿瘤细胞。组成ADC的三大部件是：肿瘤特异性抗体、连接头、药物载荷。简单来看，和子弹相对应的分别为：弹头、弹体连接部件、弹药。

1.肿瘤特异性抗体：优选靶点协助精准打击

肿瘤特异性抗体类似于“子弹”的弹头，可以精准靶向肿瘤细胞。ADC的理想化抗体具有以下特征：(1)靶点特异性（具有足够的抗原特异性和亲和力）和有效的内化作用； (2) 通过选择人嵌合型或全人源化抗体，降低免疫原性；(3)分子量大，半衰期长。

2.药物载荷：高效成分制造有力杀伤

细胞毒性药物载荷是ADC药物的最终效应成分，相当于“子弹”的弹药，充足而高效的弹药可以制造更大程度的杀伤。细胞毒性药物载荷的分子和理化特性也是ADC药物疗效的决定因素。选择ADC药物载荷的基本标准是适应偶联性、溶解性和稳定性。

3.连接头：稳定连接保证质量上层

连接头可以理解为“子弹”的弹体连接部件，将弹头和弹药紧密连接，形成稳定的整体。化学接头将细胞毒性药物载荷连接到抗体上并保持ADC药物在体循环中的稳定性。在稳定性、药代动力学和药效学特性以及治疗窗方面，化学接头和结合位点在ADC药物性能中具有重要作用。

图1：ADC的结构成分特性

淋巴瘤中的ADC——BV

致命武器：直接攻击CD30+淋巴细胞和ADCP双重功效打击

1.四步走直接攻击目标

BV通过攻击CD30+细胞起作用。第一步，BV与肿瘤细胞表面的CD30受体特异性结合形成BV-CD30复合物。BV对CD30+细胞的活性比CD30-细胞强300倍——更高效安全性良好；第二步，BV-CD30复合物被细胞内吞。BV与肿瘤细胞表面CD30结合后48小时内被内吞——快速起效；第三步，BV的连接桥被降解，并在内吞后约24小时内释放载荷药物MMAE——快速起效。MMAE与微管蛋白结合并破坏微管网络；第四步，导致 G2/M期细胞周期停滞并诱导细胞凋亡。简单描述就是：BV与CD30受体结合的复合物被吞进细胞内，释放微管抑制剂MMAE。MMAE对肿瘤细胞的细胞毒性是紫杉醇的25倍——更高效^[2]。

MMAE通过抑制微管蛋白聚合抑制细胞分裂，进而影响细胞周期，促进细胞凋亡，抑制肿瘤细胞生长（图2）。

图2：维布妥昔单抗创新靶向作用机制高效靶向肿瘤细胞

革新ADC药物BV采用独特结构，稳定性更高，仅在靶细胞中释放药物，在血液中维持稳定；具有更优的药代动力学和药效；对靶点表达低的肿瘤同样有效。与传统化疗相比，BV治疗窗更宽，适用人群更广，安全性更佳。

2.ADCP效应增加杀伤效果

除了直接抗CD30作用外，BV对肿瘤细胞的杀伤也可以通过抗体依赖的细胞介导的吞噬作用 (ADCP) 或通过对肿瘤细胞信号传导的直接影响来起作用^[3]（图3）。

图3：维布妥昔单抗“四步走”直接攻击和ADCP双重功效打击

维布妥昔单抗在中国已获批用于治疗以下CD30阳性淋巴瘤成人患者：复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（r/r sALCL）；复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）；既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）。

“魔法子弹”BV在CD30+淋巴瘤中疗效显著，安全性耐受性可控^[4]

单药治疗r/r sALCL ，高效缓解，让患者实现长期生存。ORR达86%，其中CR高达66%，CR患者实现5年PFS 57%，5年OS 79% (化疗mOS仅3个月)^[5]。

单药治疗r/r cHL, 起效迅速，ORR达75%，CR高达34%，治疗达到CR的患者实现5年OS 64%(化疗仅19个月)^[6]。

治疗CD30+的pcALCL / MF的患者疗效显著，总缓解率为73%,其中100%的pcALCL患者达到CR，首次诊断后的mPFS达4.8年^[7]。

精准靶向CD30肿瘤细胞，降低治疗毒性；五年随访，安全性良好可控。已有10余年全球治疗经验，超195项临床试验，惠及全球超97,000名患者,积累了长期可维持的疗效和可控、可逆的安全性。

维布妥昔单抗极大突破了现有治疗(化疗)的临床获益。帮助更多r/rsALCL，r/r cHL, 及既往接受过系统性治疗的pcALCL或MF患者降低疾病进展风险，延长生存，让患者看到潜在临床治愈希望。

参考文献

[1]Chau C H, Steeg P S, Figg W D. Antibody–drug conjugates for cancer[J]. The Lancet, 2019, 394(10200): 793-804.

[2]Cancer Res (2015) 75 (7): 1376–1387.

[3]van de Donk N W C J, Dhimolea E. Brentuximab vedotin[C]//MAbs. Taylor & Francis, 2012, 4(4): 458-465.

[4]Plattel W J, Bergamasco A, Trinchese F, et al. Effectiveness of brentuximab vedotin monotherapy in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: a systematic review and meta-analysis[J]. Leukemia & lymphoma, 2021, 62(14): 3320-3332.

[5]Pro B et al. Five-Year Results of Brentuximab Vedotin in Patients with Relapsed or Refractory Systemic Anaplastic Large Cell Lymphoma. Blood, 2017;130(25): 2709-2717; Pro B et al. Brentuximab Vedotin (SGN-35) in Patients With Relapsed or Refractory Systemic Anaplastic Large-Cell Lymphoma: Results of a Phase II Study. Journal of Clinical Oncology, 2012;30: 2190-6. 见附件：第二册3-1-1.

[6]Robert C et al. Five-year survival and durability results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood, 2016;128(12):1562-6; Younes A et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2012 Jun 20;30(18):2183-9. 见附件：第二册3-1-2.

[7]Madelleine Duvic et al. Results of a Phase II Trial of Brentuximab Vedotin for CD30+ Cutaneous T-Cell Lymphoma and Lymphomatoid Papulosis. J Clin Oncol, 2015;33: 3759-3765. 见附件：第二册3-1-3.

责任编辑：Luna
排版编辑：Alin

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